¿La telomerasa, la piedra filosofal de la biología molecular?
Por: Lionel Valenzuela Pérez
En el corazón de la mayoría de los canceres humanos está presente una enzima, esta enzima tan importante es llamada telomerasa. Prácticamente el 95% de las células cancerígenas muestran la telomerasa activa.
La telomerasa muestra un patrón de expresión particular y sólo se encuentra activa, en las células madre embrionarias, en las células madre del adulto , células germinales y células tumorales. Mientras que en las células somáticas que son las que constituyen la mayor parte de los tejidos diferenciados se encuentra inactiva.
Recientemente se ha descubierto la estructura de un componente catalítico clave de la enzima, abriendo el camino para obtener mejores drogas anticancerígenas y tal vez algún tipo de terapia anti-envejecimiento.
¿Que ocurre en las células somáticas con la telomerasa?
Las células somáticas realizan el ciclo celular. Primero la etapa G1, de elevada actividad metabólica, luego la etapa S donde se replica el ADN y finalmente la etapa G2, última etapa antes de realizar la división mitótica.
El gen de la telomerasa no se expresa en las células somáticas y cada vez que la célula se divide -debido al mecanismo de replicación del ADN- los telómeros se acortan. Así, con cada división mitótica los telómeros sobrevienen cada vez más cortos, esto afectaría de alguna manera la estabilidad de los cromosomas impidiendo que las células puedan dividirse en forma indefinida.
Cuando la célula ya no puede dividirse más debido a sus telómeros acortados, muere. Algunos investigadores opinan que este límite al número de divisiones celulares que una célula puede realizar es una forma de protección contra el cáncer.
Como dijimos antes, la telomerasa está inactiva en la mayor parte de los tejidos y sólo se encuentra activa, en las células madre (sobre todo en las células madre embrionarias), en células de la línea germinal y en células tumorales.
Las líneas de células tumorales cultivadas “in Vitro” se dice que son “inmortales”. Es decir la célula en sí misma no es inmortal, pero puede dividirse en forma indefinida, no como las células de los tejidos somáticos que tienen un número definido de divisiones.
¿Qué es la senescencia replicativa?
La palabra senescencia proviene del griego senex (viejo) y se refiere al envejecimiento biológico.
Cuando células eucariontes extraídas de tejidos son puestas en un medio de cultivo celular, comienzan a dividirse pero no lo hacen indefinidamente. Inicialmente se dividen en forma muy rápida, pero lentamente comienzan a hacer menos mitosis y finalmente no se dividen más y mueren. Las células no pueden pasar de la etapa G1 a la etapa S. A este proceso se lo llama senescencia replicativa. Por ejemplo las células humanas de un adulto joven puede replicarse entre 60-80 veces, pero las de una persona anciana no superarán las 20 divisiones.
Pensemos que durante décadas los científicos opinaban que tanto las células vegetales como animales, podrían replicarse en forma indefinida en cultivo celular. Pero en 1961 Leonard Hayflick investigador estadounidense demostró que este era un concepto erróneo. Demostró con fibroblastos de pulmón y de piel que las células cultivadas in Vitro inicialmente se multiplican vigorosamente pero luego decaen y finalmente mueren. Al límite de divisiones celulares que pueden realizar las células normales se lo denomina "Límite de Hayflick". Las células cancerígenas pueden cultivarse “in Vitro” en forma indefinida.
¿Cómo pueden estar relacionados cáncer y envejecimiento celular?
La telomerasa es responsable de añadir una secuencia repetitiva en los extremos de los cromosomas, llamados telómeros. Los telómeros protegen a los cromosomas, evitando su rupturas, degradación y otros problemas. Si los telómeros, se vuelven muy cortos, comienzan a ocurrir anormalidades cromosómicas. Recordemos que uno de los sellos distintivos del cáncer son estas anormalidades. Si la célula de alguna forma pudiera detectar esta condición tan riesgosa (el acortamiento de los telómeros), dejaría de dividirse. De esta forma, el acortamiento de los telómeros sería una forma de prevenir la parición de células tumorales y el precio a pagar sería la senescencia replicativa.
Recordemos que hay dos genes claves que pueden detener el ciclo celular ante la acumulación de mutaciones, estos genes son el p53 y el p16. El resultado de detener el ciclo celular, antela acumulación de mutaciones o la imposibilidad de reparar el ADN dañado es la senescencia replicativa.
Esto explicaría varios de los síndromes que afectan a los seres humanos, relacionados con envejecimiento precoz o acelerado. El común denominador que aparece en estas enfermedades es la mutación de genes relacionados con la reparación del ADN o con mantener la integridad del genoma.
Por ejemplo en el sindrome de Werner, las personas afectadas, tienen el pelo canoso a los 20 años y la mayoría muere antes de cumplir 50 años. Sufren de varias enfrmedades asociadas a la vejez, como osteoporosis, cataratas y arteriosclerosis. Aún siendo muy jóvenes sus células sufren senescencia replicativa luegode realizar sólo 20 divisiones celulares, cuando lo normal es 70 u 80 divisiones. Este síndrome es provocado por una mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa necesaria para la reparación y mantenimiento del ADN y de los telómeros. La acumulación de mutaciones, los problemas en los telómeros activan los mecanismos del p53 y el p16 que detienen el ciclo celular y provocan la senescencia replicativa.
Otro síndrome de envejecimiento precoz es el de la Progeria (Vejez) o Síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS). Los niños que nacen con esta rara enfermedad ya muestran signos de envejecimiento precoz antes de los dos años y normalmente mueren, antes de cumplir los diez. Tienen mutado el gen LMNA, que codifica el filamento intermedio para la lámina nuclear. Las maquinarias de reparación del ADN, de la transcripción y de la replicación se encuentran en la cara intena de la envoltura nuclear. Estos niños muestran tasas elevadas de daño en el ADN y otros defectos en la expresión génica.
¿Por qué si las células madre poseen la telomerasa activa, envejecemos?
Aparentemente las células madre embrionarias son la únicas que tienen una telomerasa completamente activa, pues poco después del nacimiento, los telómeros ya dan muestra de acortarse aún en células madre de niños recién nacidos. Es decir poco después de nuestro nacimiento, inclusive las células madre muestran una telomerasa menos activa. Este hecho sería progresivo a medida que envejecemos perdiendo de esta forma la capacidad de regenerar nuestros tejidos, ya que las células madre y sus células hijas perderían progresivamente la capacidad de replicarse.
Basados en estos descubrimientos se ha postulado una terapia anti-envejecimiento basada en activar la telomerasa en los distintos tejidos. Existen ya numerosas líneas de investigación en este sentido, que demuestran que es posible activar la telomerasa de un tejido determinado y que este conserve sus características funcionales y no se vuelva un tejido canceroso.
¿Qué ocurre con la telomerasa en las células tumorales?
Cuando la telomerasa se expresa en tejidos que no debería y es más activa de lo usual, los telómeros no se acortan y las células continúan dividiéndose más allá de su límite y pueden volverse células cancerígenas.
El hecho de que la telomerasa esté activa en la mayor parte de los tumores, la ha convertido en un objetivo primario de las terapias anticancerígenas.
Cuando determinar la estructura tridimensional de una enzima puede salvar vidas…
La telomerasa es una ribonucleoproteína.
Posee un ARN pequeño de origen nucleolar, (no confundir con el ARN pequeño de origen nuclear), y una subunidad catalítica proteica.
El ARN pequeño provee de una molécula molde 3`-AAUCCC-5` en los maíferos y se lo denomina TERC por su sigla en inglés (Componente de ARN de la Telomerasa).
La subunidad proteica se la denomina TERT (Transcriptasa Reversa de la Telomerasa).
Determinar la estructura tridimensional de la telomerasa, ha sido una empresa muy difícil. Como ya dijimos la telomerasa es una ribonucleoproteína con actividad transcriptasa reversa (es decir una enzima que sintetiza ADN utilizando una cadena molde de ARN).
El investigador Emanuel Skordalakes y su equipo del Instituto Wistar finalmente lograron producir la telomerasa en grandes cantidades y cristalizarla, paso previo necesario para determinar su estructura tridimensional mediante la cristalografía de rayos-x. Pero producir la telomerasa en cantidades masivas era un verdadero problema, hasta que descubrieron que podían manipular el gen de la telomerasa del escarabajo de la harina, para producir las cantidades necesarias de proteína,
El análisis de su estructura, ha determinado que la TERT (Telomerase Reverse Transcriptase Protein), es de estructura compleja, con tres dominios que crean una estructura de anillo. Esta estructura anular posee un hueco central que cuando se están sintetizando los telómeros puede ser ocupada por una molécula molde de ácido ribonucleico.
La telomerasa, posible clave en los tratamientos anti-envejecimiento y anti-tumorales.
Los investigadores suponían que la telomerasa y la retrotranscriptasa del HIV debían tener una estructura similar ya que ambas enzimas son transcriptasas reversas. Bajo esta suposición desarrollaban drogas anti-telomerasa.
Los análisis estructurales llevados a cabo luego de la determinación de la estructura tridimensional de la telomerasa, confirman estas sospechas, pero también han revelado que el extremo carboxi-terminal de la telomerasa es único por su estructura y que hasta el momento es único en su tipo.
Esta característica estructural única de la telomerasa, permitiría desarrollar drogas que la tuvieran como única molécula objetivo, drogas diseñadas en base a una elevada afinidad por este extremo carboxi-terminal.
Por ejemplo se realizaron tratamientos exitosos contra ciertos tipos de tumores combinando Paclitaxel y AZT. El Paclitaxel es un citostático, una droga que impide que las células se dividan por mitosis, ya que promueve la polimerización de los microtúbulos lo que lleva a interferir los mecanismos normales celulares tanto en la interfase como durante la mitosis. Por otra parte el AZT es conocido fundamentalmente por ser la primera droga efectiva contra el HIV ya que inhibe la transcriptasa reversa del virus. Los investigadores estimaron que siendo la telomerasa también una retrotranscriptasa, el AZT debería inhibirla, impidiendo que los telómeros de las células tumorales sean sintetizados, provocando le senescencia. Ambas drogas utilizadas en conjunto tuvieron mejores resultados que utilizadas en forma aislada.
Stephen Neidle investigador de la Escuela de Farmacia de la universidad de Londres estima que podrán diseñarse drogas que puedan unirse a la telomerasa por su extremo carboxi-terminal e inhiban su actividad, para tratamientos anticancerígenos. Pero también podrían desarrollarse drogas con un efecto opuesto que estimularan la actividad de la telomerasa para tratamientos anti-envejecimiento.
En un futuro próximo podrían utilizarse las terapias que actualmente están en etapas de ensayo clínico, como ciertos tipos de vacunas anti-telomerasa, con las futuras drogas de diseño anti-telomerasa.
Aubrey de Gray de la Fundación Matusalem, opina que si tuviéramos una terapia anticancerígena verdaderamente sólida contra todos los tipos de tumores, podríamos también utilizar una terapia, por ejemplo basada en una droga, para prevenir el envejecimiento activando la telomerasa.
Sin embargo son muchas las dificultades, pero tanto las investigaciones en animales, como en cultivos celulares y en cánceres humanos, abren nuevas perspectivas en la comprensión de temas tan complejos como el envejecimiento y el cáncer.
Fuentes:
Kimball´s Biology Pages
Newscientist
Fundación Matusalem
