GENOMASUR

2009-11-01T21:11:00.011-03:00

¡Santos moluscos fotosintéticos Batman!

Por: Lionel Valenzuela Perez

Sin duda hasta Batman se hubiera asombrado si le hubiéramos dicho hace unos años que encontraríamos algún día animales fotosintéticos.

Ciertos animales en su historia evolutivamente han adoptado distintas estrategias con respecto a las plantas.

Hay algunos que pueden mimetizarse, cambiar de color o inclusive cambiar de forma y textura para parecerse a una planta, que les brinda refugio y protección.

Otros pueden alimentarse de un alga, es decir la utilizan como fuente de energía.

Existen también especies de nudibranquios que además de alimentarse pueden mantener las células del alga en sus cuerpos para confundirse con su entorno. Pero esas células sólo se mantienen por un corto tiempo, obligando al animal a alimentarse continuamente de ella.

Finalmente ciertos moluscos han ido un paso más allá y al alimentarse de un alga, incorporan los cloroplastos del alga manteniéndolos dentro de sus células por varios meses, utilizando los recursos que le brinda la fotosíntesis.

Exactamente eso es lo que hace Elysia chlorotica, una especie de babosa marina, que se alimenta de un alga verde denominada Vaucheria litorea.

Los individuos juveniles de Elysia, son de color pardo-rojizo hasta que comienzan a alimentrse del alga. Una vez que comienzan a incorporar los primeros cloroplastos cambian de color.

Imagen 1. Distintos estadios de desarrollo de Elysa chlorotica. Nótese la falta de pigmentación verde en los primeros estadios.

Cuando Elysa se alimenta succiona el contenido del alga pero no destruye los cloroplastos, sino que los almacena en el interior de sus propias células, en glándulas digestivas (divertículos) que se ramifican por todo el cuerpo. Los cloroplastos una vez en el interior de las células del molusco se mantienen vivos y funcionando (es decir realizando fotosíntesis) por hasta 9-10 meses.

Imagen 2. Si privamos a Elysa chlorotica del alga durante varios meses los cloroplastos se mantienen funcionales, como lo demuestran las membranas intactas que se observan con el microscopio electrónico (microscopio electrónico de transmisión), aunque haya pérdida del color verde. Fotos A-D: cloroplastos intactos en el alga. Fotos B-E: cloroplastos en el animal privado de algas durante dos meses. Fotos C-F: Animales privados del alga durante ocho meses. Los cloroplastos se encuentran en el interior de la célula animal.

Durante todo ese tiempo el animal vive de lo que producen sus cloroplastos, es decir se convierte de hecho en un animal fotosintético. Esto es altamente beneficioso para Elysia ya que puede obtener energía a partir de la fotosíntesis que realizan los cloroplastos, justamente cuando el alga no está disponible como alimento.

Aunque Elysia no puede "producir" sus propios cloroplastos estos se mantienen funcionales durante largos periodos de tiempo, esto demuestra que el molusco debe poseer genes propios que estabilizan y apoyan la supervivencia de los cloroplastos.

Debemos recordar que el cloroplasto sólo codifica en su propio ADN, el 10% de las proteínas que necesita, para realizar la fotosíntesis de forma correcta. El resto de las proteínas se encuentran codificadas en el ADN nuclear del alga. Por eso decimos que los cloroplastos son organelas semiautónomas, ya que poseen su propio ADN y ribosomas, pero no pueden vivir de forma independiente fuera de la célula, mientra que en el citoplasma celular pueden multiplicarse por fision binaria.

¿Como es posible que un molusco posea genes que mantengan cloroplastos, organelas que son de origen vegetal?

La respuesta se encuentra aparentemente, en la transferencia horizontal génica. Es decir habrían pasado genes del alga al molusco.

Este tipo de transferencia génica entre diferentes especies ha recibido cada vez mayor atención debido a las numerosas pruebas que se acumulan en su favor y a la importancia de esta transferencia de genes en la evolución (donde los virus habrían jugado un papel muy relevante, transfiriendo genes entre distintas especies, tanto procariontes como eucariontes).

Con esto en mente los investigadores buscaron en el genoma de Elysia genes que pudieran estabilizar los cloroplastos. Encontraron un gen el psbO que cumple una función muy importante en el fotosistema II. Es más al comparar el gen psbO del molusco con el de la planta encontraron que eran idénticos.

Todo estos hallazgos hacen suponer que el gen psbO fue incorporado por transferencia genética horizontal, ya que el animal posee el gen desde el estadio de cigoto y en sus gametas.

Los investigadores han comenzado por demostrar que los cloroplastos, se mantienen activos tanto haciendo transcripción como traducción de sus genes, aún en el interior de las células animales, lo que demostraría su funcionalidad.

Otro fenómeno más conocido pero no por eso menos fascinante que está ocurriendo entre el alga y el animal es el de los procesos endosimbióticos.

Recordemos que Margulis habla de un planeta simbiótico y más precisamente uno endosimbiótico.

La endosimbiosis ha sido clave en la aparcion de la fotosíntesis en organismos eucariontes. Este evento endosimbiótico primitivo ocurrió probablemente entre un protista (eucarionte) y una cianobacteria (procarionte), que luego terminó transformándose en un cloroplasto (organela intracelular) debido a la pérdida y masiva transferencia de material genético desde la cianobacteria al núcleo eucarionte.

Imagen 3. Eventos endosimbióticos hipotéticos que han ocurrido a lo largo de la evolucion de las algas eucariontes. También está esquematizada la actual simbiosis que están llevando a cabo Elysia chlorotica y Vaucheria litorea.

Probablemente si esta relación entre el alga Vaucheria y Elysia continua en algún momento se produzca una transferencia genética aún mayor entre los cloroplastos y las células eucariontes del molusco.

Hay mucho que investigar y aprender en esta relación endosimbiótica entre Elysia y Vaucheria. Tal vez estamos observando la aparición de una nueva rama evolutiva, la de los animales fotosintéticos y aparentemente los moluscos llevan la delantera.

2008-11-27T13:51:00.010-02:00

¿La telomerasa, la piedra filosofal de la biología molecular?

Por: Lionel Valenzuela Pérez

En el corazón de la mayoría de los canceres humanos está presente una enzima, esta enzima tan importante es llamada telomerasa. Prácticamente el 95% de las células cancerígenas muestran la telomerasa activa.

La telomerasa muestra un patrón de expresión particular y sólo se encuentra activa, en las células madre embrionarias, en las células madre del adulto , células germinales y células tumorales. Mientras que en las células somáticas que son las que constituyen la mayor parte de los tejidos diferenciados se encuentra inactiva.

Recientemente se ha descubierto la estructura de un componente catalítico clave de la enzima, abriendo el camino para obtener mejores drogas anticancerígenas y tal vez algún tipo de terapia anti-envejecimiento.

¿Que ocurre en las células somáticas con la telomerasa?

Las células somáticas realizan el ciclo celular. Primero la etapa G1, de elevada actividad metabólica, luego la etapa S donde se replica el ADN y finalmente la etapa G2, última etapa antes de realizar la división mitótica.

El gen de la telomerasa no se expresa en las células somáticas y cada vez que la célula se divide -debido al mecanismo de replicación del ADN- los telómeros se acortan. Así, con cada división mitótica los telómeros sobrevienen cada vez más cortos, esto afectaría de alguna manera la estabilidad de los cromosomas impidiendo que las células puedan dividirse en forma indefinida.

Cuando la célula ya no puede dividirse más debido a sus telómeros acortados, muere. Algunos investigadores opinan que este límite al número de divisiones celulares que una célula puede realizar es una forma de protección contra el cáncer.

Como dijimos antes, la telomerasa está inactiva en la mayor parte de los tejidos y sólo se encuentra activa, en las células madre (sobre todo en las células madre embrionarias), en células de la línea germinal y en células tumorales.

Las líneas de células tumorales cultivadas “in Vitro” se dice que son “inmortales”. Es decir la célula en sí misma no es inmortal, pero puede dividirse en forma indefinida, no como las células de los tejidos somáticos que tienen un número definido de divisiones.

¿Qué es la senescencia replicativa?

La palabra senescencia proviene del griego senex (viejo) y se refiere al envejecimiento biológico.

Cuando células eucariontes extraídas de tejidos son puestas en un medio de cultivo celular, comienzan a dividirse pero no lo hacen indefinidamente. Inicialmente se dividen en forma muy rápida, pero lentamente comienzan a hacer menos mitosis y finalmente no se dividen más y mueren. Las células no pueden pasar de la etapa G1 a la etapa S. A este proceso se lo llama senescencia replicativa. Por ejemplo las células humanas de un adulto joven puede replicarse entre 60-80 veces, pero las de una persona anciana no superarán las 20 divisiones.

Pensemos que durante décadas los científicos opinaban que tanto las células vegetales como animales, podrían replicarse en forma indefinida en cultivo celular. Pero en 1961 Leonard Hayflick investigador estadounidense demostró que este era un concepto erróneo. Demostró con fibroblastos de pulmón y de piel que las células cultivadas in Vitro inicialmente se multiplican vigorosamente pero luego decaen y finalmente mueren. Al límite de divisiones celulares que pueden realizar las células normales se lo denomina "Límite de Hayflick". Las células cancerígenas pueden cultivarse “in Vitro” en forma indefinida.

¿Cómo pueden estar relacionados cáncer y envejecimiento celular?

La telomerasa es responsable de añadir una secuencia repetitiva en los extremos de los cromosomas, llamados telómeros. Los telómeros protegen a los cromosomas, evitando su rupturas, degradación y otros problemas. Si los telómeros, se vuelven muy cortos, comienzan a ocurrir anormalidades cromosómicas. Recordemos que uno de los sellos distintivos del cáncer son estas anormalidades. Si la célula de alguna forma pudiera detectar esta condición tan riesgosa (el acortamiento de los telómeros), dejaría de dividirse. De esta forma, el acortamiento de los telómeros sería una forma de prevenir la parición de células tumorales y el precio a pagar sería la senescencia replicativa.

Recordemos que hay dos genes claves que pueden detener el ciclo celular ante la acumulación de mutaciones, estos genes son el p53 y el p16. El resultado de detener el ciclo celular, antela acumulación de mutaciones o la imposibilidad de reparar el ADN dañado es la senescencia replicativa.

Esto explicaría varios de los síndromes que afectan a los seres humanos, relacionados con envejecimiento precoz o acelerado. El común denominador que aparece en estas enfermedades es la mutación de genes relacionados con la reparación del ADN o con mantener la integridad del genoma.

Por ejemplo en el sindrome de Werner, las personas afectadas, tienen el pelo canoso a los 20 años y la mayoría muere antes de cumplir 50 años. Sufren de varias enfrmedades asociadas a la vejez, como osteoporosis, cataratas y arteriosclerosis. Aún siendo muy jóvenes sus células sufren senescencia replicativa luegode realizar sólo 20 divisiones celulares, cuando lo normal es 70 u 80 divisiones. Este síndrome es provocado por una mutación en el gen WRN, que codifica una helicasa necesaria para la reparación y mantenimiento del ADN y de los telómeros. La acumulación de mutaciones, los problemas en los telómeros activan los mecanismos del p53 y el p16 que detienen el ciclo celular y provocan la senescencia replicativa.

Otro síndrome de envejecimiento precoz es el de la Progeria (Vejez) o Síndrome de Hutchinson-Gilford (HGPS). Los niños que nacen con esta rara enfermedad ya muestran signos de envejecimiento precoz antes de los dos años y normalmente mueren, antes de cumplir los diez. Tienen mutado el gen LMNA, que codifica el filamento intermedio para la lámina nuclear. Las maquinarias de reparación del ADN, de la transcripción y de la replicación se encuentran en la cara intena de la envoltura nuclear. Estos niños muestran tasas elevadas de daño en el ADN y otros defectos en la expresión génica.

¿Por qué si las células madre poseen la telomerasa activa, envejecemos?

Aparentemente las células madre embrionarias son la únicas que tienen una telomerasa completamente activa, pues poco después del nacimiento, los telómeros ya dan muestra de acortarse aún en células madre de niños recién nacidos. Es decir poco después de nuestro nacimiento, inclusive las células madre muestran una telomerasa menos activa. Este hecho sería progresivo a medida que envejecemos perdiendo de esta forma la capacidad de regenerar nuestros tejidos, ya que las células madre y sus células hijas perderían progresivamente la capacidad de replicarse.

Basados en estos descubrimientos se ha postulado una terapia anti-envejecimiento basada en activar la telomerasa en los distintos tejidos. Existen ya numerosas líneas de investigación en este sentido, que demuestran que es posible activar la telomerasa de un tejido determinado y que este conserve sus características funcionales y no se vuelva un tejido canceroso.

¿Qué ocurre con la telomerasa en las células tumorales?

Cuando la telomerasa se expresa en tejidos que no debería y es más activa de lo usual, los telómeros no se acortan y las células continúan dividiéndose más allá de su límite y pueden volverse células cancerígenas.

El hecho de que la telomerasa esté activa en la mayor parte de los tumores, la ha convertido en un objetivo primario de las terapias anticancerígenas.

Cuando determinar la estructura tridimensional de una enzima puede salvar vidas…

La telomerasa es una ribonucleoproteína.

Posee un ARN pequeño de origen nucleolar, (no confundir con el ARN pequeño de origen nuclear), y una subunidad catalítica proteica.

El ARN pequeño provee de una molécula molde 3`-AAUCCC-5` en los maíferos y se lo denomina TERC por su sigla en inglés (Componente de ARN de la Telomerasa).

La subunidad proteica se la denomina TERT (Transcriptasa Reversa de la Telomerasa).

Determinar la estructura tridimensional de la telomerasa, ha sido una empresa muy difícil. Como ya dijimos la telomerasa es una ribonucleoproteína con actividad transcriptasa reversa (es decir una enzima que sintetiza ADN utilizando una cadena molde de ARN).

El investigador Emanuel Skordalakes y su equipo del Instituto Wistar finalmente lograron producir la telomerasa en grandes cantidades y cristalizarla, paso previo necesario para determinar su estructura tridimensional mediante la cristalografía de rayos-x. Pero producir la telomerasa en cantidades masivas era un verdadero problema, hasta que descubrieron que podían manipular el gen de la telomerasa del escarabajo de la harina, para producir las cantidades necesarias de proteína,

El análisis de su estructura, ha determinado que la TERT (Telomerase Reverse Transcriptase Protein), es de estructura compleja, con tres dominios que crean una estructura de anillo. Esta estructura anular posee un hueco central que cuando se están sintetizando los telómeros puede ser ocupada por una molécula molde de ácido ribonucleico.

La telomerasa, posible clave en los tratamientos anti-envejecimiento y anti-tumorales.

Los investigadores suponían que la telomerasa y la retrotranscriptasa del HIV debían tener una estructura similar ya que ambas enzimas son transcriptasas reversas. Bajo esta suposición desarrollaban drogas anti-telomerasa.

Los análisis estructurales llevados a cabo luego de la determinación de la estructura tridimensional de la telomerasa, confirman estas sospechas, pero también han revelado que el extremo carboxi-terminal de la telomerasa es único por su estructura y que hasta el momento es único en su tipo.

Esta característica estructural única de la telomerasa, permitiría desarrollar drogas que la tuvieran como única molécula objetivo, drogas diseñadas en base a una elevada afinidad por este extremo carboxi-terminal.

Por ejemplo se realizaron tratamientos exitosos contra ciertos tipos de tumores combinando Paclitaxel y AZT. El Paclitaxel es un citostático, una droga que impide que las células se dividan por mitosis, ya que promueve la polimerización de los microtúbulos lo que lleva a interferir los mecanismos normales celulares tanto en la interfase como durante la mitosis. Por otra parte el AZT es conocido fundamentalmente por ser la primera droga efectiva contra el HIV ya que inhibe la transcriptasa reversa del virus. Los investigadores estimaron que siendo la telomerasa también una retrotranscriptasa, el AZT debería inhibirla, impidiendo que los telómeros de las células tumorales sean sintetizados, provocando le senescencia. Ambas drogas utilizadas en conjunto tuvieron mejores resultados que utilizadas en forma aislada.

Stephen Neidle investigador de la Escuela de Farmacia de la universidad de Londres estima que podrán diseñarse drogas que puedan unirse a la telomerasa por su extremo carboxi-terminal e inhiban su actividad, para tratamientos anticancerígenos. Pero también podrían desarrollarse drogas con un efecto opuesto que estimularan la actividad de la telomerasa para tratamientos anti-envejecimiento.

En un futuro próximo podrían utilizarse las terapias que actualmente están en etapas de ensayo clínico, como ciertos tipos de vacunas anti-telomerasa, con las futuras drogas de diseño anti-telomerasa.

Aubrey de Gray de la Fundación Matusalem, opina que si tuviéramos una terapia anticancerígena verdaderamente sólida contra todos los tipos de tumores, podríamos también utilizar una terapia, por ejemplo basada en una droga, para prevenir el envejecimiento activando la telomerasa.

Sin embargo son muchas las dificultades, pero tanto las investigaciones en animales, como en cultivos celulares y en cánceres humanos, abren nuevas perspectivas en la comprensión de temas tan complejos como el envejecimiento y el cáncer.

Fuentes:

Kimball´s Biology Pages

Newscientist

Fundación Matusalem

2008-09-19T14:40:00.012-03:00

Los Tardígrados animales indestructibles

Por: Lionel Valenzuela Pérez

Los Tardígrados son muy poco conocidos, pero son los animales más resistentes del planeta y por mucha diferencia. Capaces de resistir, temperaturas extremas, tan altas como 180 grados centígrados por unos pocos minutos, o tempearturas cercanas al cero absoluto (-272 grados centígrados por unos minutos o -200 grados durante días). En cuanto a la radiación su tolerancia es igualmente extrema, capaces de resistir 5.700 grays ( 1 gray= 100 Rad). Un gray es el equivalente a 5.000 placas de rayos-x, de 10-20 grays matan fácilmente a los seres humanos y la mayor parte de los animales. Científicos japoneses han expuesto a estos pequeños animalitos de menos de 1 mm de longitud que viven sobre musgos y helechos, a presiones de más de 6.000 atmósferas, y aún se negaban a morir.

Sin embargo no acaban aquí las habilidades de los tardígrados ya que pueden soportar la deshidratación casi completa de su organismo (pasan de tener un 85% de agua a un 3%), y son capaces de sobrevivir en este estado décadas. A este estado de deshidratación y de metabolismo casi completamente suspendido se lo llama criptobiosis. De esta forma en condiciones ambientales adversas los tarígrados pueden deshidratarse y suspender su metabolismo, por periodos de tiempo muy prolongados, décadas o tal vez cientos de años.

Recientemente estos "pequeños osos de agua" (asi los llamó su descubridor, Johann August Ephraim Goeze en 1773), realizaron su última hazaña, sobrevivir en el vacío del espacio por más de una semana, y luego ser capaces de reproducirse.

Fue Spallanzani quien los llamó tardígrados, por su paso lento. Tal vez no los hubiera llamado así de saber que los tardígrados pueden viajar en partículas de polvo llevadas por tormentas, desde Africa a América. En estos viajes por la estratósfera los "osos de agua" pueden soportar temperaturas de -100 grados centígrados (una temperatura primaveral para ellos). Los rusos también han reportado que en las cubiertas de sus cohetes encuentran tardígrados, una vez han reingresado del espacio exterior.

Según investigaciones recientes los tardígrados soportan la deshidratación debido a un disacárido la trehalosa. La trehalosa es un disacárido bastante particular ya que las dos glucosas se unen por un enlace que involucra a los dos carbonos anoméricos.

Aparentemente cuando los tardígrados van a detener su metabolismo, comienzan a producir trehalosa para proteger las membranas celulares. La trehalosa protege a las membranas y permite la rehidratación cuando las condiciones amientales adversas cambian. La trehalosa puede cumplir esta funcion protectora cumpliendo la misma función que el agua en la membranas. El agua es fundamental para mantener la fluidez de las membranas ya que por ser polar se coloca entre las cabezas polares de los fosfolípidos, manteniendolas separadas. Si sacamos el agua el espacio entre las cabezas polares fosfolipídicas desaparece, convirtiendo a la mebrana en un gel inútil para las funciones biológicas.

La trehalosa puede cumplir la misma función que el agua, y le permite sobrevivir a los tardígrados por largos periodos sin agua. Es destacable que esta técnica de la trehalosa ya es utilizada para conservar órganos para transplante por periodos de tiempo más prolongados.

Las increíbles capacidades de supervivencia, de los tardígrados puedan ayudarnos con temas relacionados con el metabolismo, conservación de órganos y tejidos, hibernación o animación suspendida. Merece la pena conocerlos un poco más, tal vez un día, utilicemos sus mismas técnicas para viajar por el espacio, en animación suspendida.

Algunos videos sobre los tardigrados:

2008-09-02T15:07:00.022-03:00

¡Lo mejor para el aprendizaje y la memoria...mitosis y diferenciación neuronal!

Por: Lionel Valenzuela Pérez

Los tejidos se autorreparan

Cada vez que nos lastimamos o sufrimos una herida, observamos como con el transcurso de los días la herida se cierra y los tejidos se reparan. En estos mecanismos de reparación y generación de nuevas células para reemplazar a las dañadas o envejecidas son esenciales las células madre.

Las células madre indiferenciadas, versátiles y con capacidad de multiplicarse prácticamente ilimitada son similares a las células embrionarias. Pueden generar no sólo copias de sí mismas por mitosis, sino que por mitosis y diferenciación pueden generar otros tipos celulares.

Si bien los tejidos tienen cierta capacidad de autorreparación, el cerebro parecía muy limitado en este aspecto. El cerebro adulto puede a veces compensar las lesiones sufridas estableciendo nuevas conexiones, entre las neuronas supervivientes. Pero si el daño es demasiado extenso esto puede no ser suficiente.

También debemos diferenciar regeneración neuronal de reemplazo neuronal. Cuando a una neurona se le corta el axón trata de regenerarlo, es decir la célula trata de volver a su estructura anterior. El reemplazo neuronal (neurogénesis) es un concepto diferente, se trata de producir nuevas neuronas.

Pero lo que se pensaba es que las neuronas nacían sólo durante el período embrionario y tal vez durante los dos primeros años de vida de un ser humano. A partir de ese momento, si uno las perdía, no podíamos reemplazarlas.

¿Por qué no podemos generar nuevas neuronas en el cerebro adulto?

La neurobiología hasta hace poco sostenía que eso no era posible porque el cerebro adulto carecía de células madre.

Un dogma que cae...

El biólogo argentino Fernando Nottebohm, de la Universidad Rockefeller, descubrió que los canarios adultos pueden generar nuevas neuronas para reemplazar a otras células cerebrales, cuando tiene que aprender nuevos cantos o recordar nuevas fuentes de alimento o reconocer a nuevos compañeros sociales.

Es decir cuando el cerebro necesita memorizar nuevos elementos y situaciones se produce la neurogénesis, de esta forma terminaba un dogma de las neurociencias, que sostenía que generar nuevas neuronas en cerebros adultos era imposible. También estableció que las células madres cerebrales (stem cells), eran las responsables de este proceso.

Estas investigaciones de Fernando Nottebohm, luego fueron ampliadas y confirmadas en distintos mamíferos, ratones, monos y luego en seres humanos. Por lo tanto nuestros cerebros adultos también producen nuevas neuronas completamente funcionales. Este hecho, abre todo un nuevo abanico de posibilidades, ya que de ser posible el reemplazo terapéutico de neuronas en cerebros humanos afectados de lesiones o enfermedades neurodegenerativas, podrían repararse los cerebros dañados de los pacientes.

También significa todo un cambio en la concepción del cerebro. Resulta ahora que el cerebro no es tan diferente de otros orgános y tejidos, donde las células son renovadas constantemente a partir de células madre indiferenciadas. El cerebro también atraviesa por estos procesos de cambios constantes y agudos.

El hipocampo y la memoria

El hipocampo es una región del cerebro, que se encuentra en los lóbulo temporales medios. Esta estructura curva, recuerda a un hipocampo. El hipocampo y las estructuras adyacentes convierten las percepciones en recuerdos a largo plazo.

Si bien en esta región del cerebro no se almacena la memoria, es esencial en la formación de los recuerdos. En el hipocampo se integra la información procedente de otras regiones cerebrales, de alli´su importancia y las personas con lesiones cerebrales en los lóbulos temporales no pueden formar nuevos recuerdos aunque pueden recordar hechos anteriores a la lesión.

Básicamente la formación de nuevas neuronas en ratas, monos y seres humanos ocurre en el hipocampo y en el ventrículo lateral. Específicamente en el hipocampo en una capa de neuronas denominadas células granulosas o neuronas granulosas (ver la primera figura del artículo). Las células madre indiferenciadas hacen mitosis (proliferan), algunas mueren y otras sobreviven. Luego algunas de las células supervivientes migran a la capa de células granulosas y se diferencian generando nuevas neuronas funcionales.

¿Cómo se demuestra la proliferación de células madre en el cerebro?

En 1965 Joseph Altman y Gopal D. Das del MIT (Instituto de Tecnología de Masachusetts), describieron el desarrollo de neuronas en el hipocampo de ratas adultas, concretamente en el giro dentado (gyrus dentatus). Pero los métodos entonces disponibles, no permitían estimar el número de neuronas que se formaban, ni demostrar que esas nuevas células fueran neuronas.

Se desconocía también el concepto de células madre encefálicas y la ciencia dominante en esa época exigía la replicación de células maduras (ya diferenciadas). Estos hechos sumados a la falta de evidencia de neurogénesis en monos hizo que los estudios fueran de Altman fueran subestimados.

Esta situación se mantuvo hasta mediados de los años ochenta cuando los espectaculares descubrimientos de Fernando Nottebohm, que ya hemos comentado, renovaron el interés por la neurogénesis en el cerebro adulto. Los resultados en canarios luego fueron confirmados en primates por los equipos de Elizabeth gould, Bruce McEwen y Eberhard Fuchs.

Las técnicas utilizadas en primates se basan en la duplicación del ADN que ocurre en el periódo S del ciclo celular. Antes de la mitosis las células replican (duplican) la cantidad de ADN que poseen para asegurarse que las células hijas reciban una dotación cromosómica completa.

En estos experimentos a los animales se les inyecta un material (un nucleósido análogo a la timidina, la Bromodeoxiuridina - BrdU - que se utiliza como marcador, substituye a la timidina), que se integra al ADN pero sólo en las células que replican su ADN, preparándose para la división celular. Luego pueden utilizarse anticuerpos anti BrdU, para detectar las células que lo incorporaron. Como el material marcador se integra al ADN recién sintetizado, pasa luego a formar parte del ADN en las células hijas resultantes, que pueden transmitirlo a su vez a la progenie celular siguiente.

Algunas de las células que incorporaron la BrdU se diferencian en neuronas o células de la glía. Transcurrido el tiempo necesario para la diferenciación se extrae el cerebro, se corta en secciones, se tiñen los cortes y se identifican las células por sus características anatómicas y bioquímicas. Así pueden identificarse células que poseen el marcador (prueba de que provienen de células en división celular reciente) y que a su vez tengan todas las características de neuronas diferenciadas. Como las neuronas diferenciadas no pueden incorporar el marcador ya que no se dividen, necesariamente deben ser células que se diferenciaron en neuronas luego de incorporar el marcador.

Obviamente esta misma técnica no puede realizarse en seres humanos, lo cual parecía un obstáculo insalvable hasta que Peter Eriksson del Instituto Salk dió con la solución. Eriksson descubrió que la misma sustancia que se utiliza como marcador la BrdU, también se administraba a algunos pacientes con cáncer de lengua o laringe terminales. Estos pacientes se hallaban encuadrdos en un estudio experimental y se les inyectaba la BrdU para controlar el crecimiento tumoral. Si pudiera obtenerse el hipocampo de los pacientes cuando murieran, podría identificarse si hubo neurogénesis en pacientes adultos, en forma análoga a los estudios en primates. Eriksson obtuvo el consentimiento de los pacientes y gracias a su ayuda fue posible confirmar neurogénesis en todos ellos.

Las nuevas neuronas esenciales también para el aprendizaje.

Entonces los cerebros, se remodelan constantemente, no sólo hay plasticidad sináptica (la capacidad de establecer nuevas conexiones), sino una continua generación de nuevas neuronas. El cerebro se está remodelando en forma permanente.

¿Por qué tomarse el enorme trabajo de generar nuevas neuronas constantemente?
Pues aparentemente, como lo demostrarían los experimentos en ratones este proceso es esencial para el aprendizaje y la memoria.

El experimento crucial, realizado por Ryoichiro Kageyama de la Universidad de Kyoto, consiste en someter a ratones modificados genéticamente a un experimento de aprendizaje y memoria.

Estos ratones no pueden generar nuevas neuronas, por lo tanto si su memoria y aprendizaje dependen de ellas, tendrán dificultades en memorizar y aprender si los comparamos con ratones normales.

Los ratones modificados, producen nuevas neuronas pero al suministrarles una droga, las nuevas neuronas producen una proteina que las mata. Asi se asegura el equipo de Kagemaya que los ratones no tengan neuronas nuevas.

Los investigadores procedieron a medir cuán bien los ratones memorizaban la posición de un agujero escondido (un test normal para medir memoria en los ratones). Usualmente los ratones tardan un par de días en recordar la posicion del agujero y son capaces de recordarlo por más de una semana.

Los ratones que no pueden tener nuevas neuronas tardan cinco o seis dias en aprender donde está el agujero y lo olvidan completamente antes de una semana.

Queda todo por hacer

En algún momento, los estudios sobre el control de la neurogénesis alcanzarán un grado de profundidad y madurez y se deberán sustituir los estudios en roederes por monos y luego deberan ampliarse las investigaciones en seres humanos. Los protocolos deberan ser extremadamente refinados para demostrar que los tratamientos no afectan las capacidades normales del cerebro.

"Los circuitos cerebrales no están escritos en piedra" sostiene Pankaj Sah del Instituto del Cerebro de Queensland. El cerebro es maleable y crece aún en los adultos, y estas investigaciones en ratones son la primeras en probar que la neurogénesis produce neuronas funcionales esenciales para la memoria y el aprendizaje.

Muchas personas mayores, a medida que envejecen pierden esta capacidad de producir nuevas neuronas en el hipocampo, tal vez por eso sufren pérdida de la memoria. Con el descubrimiento del potencial que tiene el cerebro de reemplazar sus propias neuronas se abre todo un nuevo campo de investigaciones en neurobiología y medicina, que tal vez en un futuro puedan aliviar a las personas que sufren de enfermedades neurodegenerativas o de lesiones graves.

2008-08-28T07:53:00.012-03:00

Virus...en el fondo del Mar

Por Lionel Valenzuela Pérez

No es el título de una novela de terror o de ciencia ficción, sino el resultado de una investigación llevada a cabo por la Universidad Politécnica de Marche en Italia y publicada en la revista científica Nature.

Siempre ha llamado la atención que los fondos marinos muy ricos en materia orgánica, mantuvieran tan pocos animales. Se conocía que tal abundancia de carbono y nutrientes, podría mantener una enorme cantidad de bacterias heterotróficas, que a su vez podrían ser el alimento de otros organismos, como protozooarios, gusanos, filtradores y otros animales.

De esta forma la materia organica y las bacterias descomponedoras-fermentadoras, podrían mantener un ecosistema completo, con un abundante flujo de materia y energía. Sin embargo, nada de esto ocurre, y los nutrientes y el carbono quedan atrapados en el fondo oceánico. Una verdadera paradoja.

¿ Por qué en los fondos oceánicos de todo el mundo no hay organismos mayores a un microbio?

La respuesta podría estar en los bacteriofagos.

Los bacteriofagos, virus de bacterias fueron descubiertos en 1917 por el investigador franco-canadiense Félix d'Herelle (inventor de la terapia fágica y de una vida notable que recomiendo conocer).

D´Herelle observó que un agente invisible estaba destruyendo sus cultivos de bacilos disentéricos (bacterias que producen disentería). Este agente atravesaba los filtros que retenían a las bacterias y sólo se multiplicaba en presencia de bacterias vivas, haciendo que estas se hincharan y lisaran.

Recordemos que existen dos tipos básicos de bacteriofagos, los virus líticos (hacen ciclo lítico) y los virus lisogénicos o atemperados (hacen ciclo lisogénico).

Los virus líticos infectan la bacteria, tomando los genes virales el control del metabolismo bacteriano, así rápidamente se producen las nuevas proteínas virales y nuevas copias del genoma viral. Las proteínas virales se autoensamblan para formar la cápsides con su respectivo genoma viral. Finalmente se produce la lisis de la bacteria huésped (destrucción de la bacteria).

En el ciclo lisogénico el fago temperado, infecta la bacteria y se integra al genoma bacteriano, replicándose el ADN viral junto con el ADN bacteriano. El bacteriofago tambien pude mantenerse estable como plásmido, sin integrarse. De esta forma las bacterias infectadas por fagos temperados pueden llevar la informacion genética del virus durante múltiples generaciones, sin liberar fago al exterior (este ciclo fué descubierto por André Lwoff). El fago queda "latente" hasta que en determinadas condiciones puede reactivarse (por ejemplo si el ADN de la bacteria es dañado, por falta de nutrientes, cambios de temperatura, rayos U.V, agentes químicos mutágenos, etc.). Una vez reactivado el fago, comenzará a multiplicarse lo que llevará a la lisis bacteriana.

En algunos casos los bacteriofagos otorgan nuevas propiedades a las bacterias mientras permanecen en estado lisogénico, este fenómeno se conoce como conversión lisogénica. El caso más conocido es el del vibrión colérico (Vibrio cholerae), responsable de las epidemias de cólera. Cepas inocuas de esta bacteria pueden pueden volverse muy patógenas por la conversión lisogénica, es decir por la acción de un fago.

Recién en 1939, Helmut Ruska, observa los bacteriofagos en el microscopio eléctronico. Recuerdan por su estructura al módulo lunar, y por la forma en que se fijan a las bacterias.

En la micrografía de arriba obtenida con microscopio electrónico podemos ver una bacteria rodeada de decenas de bacteriofagos que ya se le han adherido.

Virus en el mar y en el fondo del mar.

Hace relativamente poco se descubrió la inmesa cantidad de fagos que existen en el mar, podrían existir mil millones de fagos y otros virus por mililitro de agua de mar, y el 70% de las bacterias marinas estar infectadas.

Esto nos lleva nuevamente al mar, más precisamente al fondo. De muestras recolectadas de distintas partes del mundo Roberto Danovaro de la universidad Italiana de Marche, descubrió que un gramo de sedimento marino posee mil millones de particulas virales. Resultado que se mantuvo en sedimentos obtenidos desde pocos cientos de metros hasta fondos abisales de 6.000 metros.

Esta cantidad de virus explicaría por que no hay nada más grande que microorganismos en los fondos marinos. Las bacterias utilizan la materia organica como fuente de energía y se multiplican, pero son infectadas inevitablemente por la extraordinaria cantidad de bacteriofagos, estas bacterias se lisan y liberan inmediatamente la materia orgánica nuevamente al fondo marino, sin que ningun otro organismo la pueda utilizar...salvo otra bacteria. Recomenzando nuevamente el ciclo. Por lo tanto los bacteriofagos, interrumpen el flujo de materia y energía, a esto se lo denomina "desviación viral" (viral shunt en inglés).

De esta forma se resolvería la paradoja que resulta de considerar que los 10 cm superiores de los fondos marino son depositarios del 30-45% de la materia orgánica (según imvestigaciones anteriores) y sin embargo casi no haya animales que utilicen esos recursos.

Si bien este sistema priva a los animales de los inmensos depósitos de nitroógeno, fósforo y carbono, permite mantener una enorme masa de bacterias, realiza además una importante contribucion al metabolismo bacteriano y permite sobrellevar las severas restricciones de materia orgánica que sufren los ecositemas del mar profundo.

Sin duda es sorprendente que los bacteriofagos tengan tal nivel de impacto en el flujo de materia y energía, opina Jed Fuhrman uno de los padres de la virología marina.

Seguramente no será esta la última sorpresa de los bacteriofagos y de los virus en general.

Traducción y adaptación de un artículo de New Scientist:

http://www.newscientist.com/article/dn14616-how-viruses-shortcircuit-the-deep-sea-food-chain.html?DCMP=ILC-hmts&nsref=news5_head_dn14616

Biografía de Félix d´ Herelle y sus interesantes ideas y métodos, tal vez dentro de poco debamos recurrir a la terapia fágica como alternativa de peso a nivel mundial para los antibióticos:

http://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A9lix_d%27Herelle

Artículo original de Nature:

http://www.nature.com/nature/journal/v454/n7208/abs/nature07268.html;jsessionid=A1F8E62D740321CE3B173B3360EB8677

Trabajo orifinal sobre la abundancia de materia oránica en los fondos marinos:

Proceedings of the National Academy of Sciences, vol 95, p 6578

2008-08-23T00:55:00.033-03:00

Síndrome metabólico, sobrepeso y diabetes.

Por: Lionel Valenzuela Pérez.

La diabetes una enfermedad en expansión:

En Estados Unidos el 10% de los adultos sufren diabetes tipo II. Se diagnostican un millón y medio de nuevos casos cada año. Para el 2010, se esperan 200 millones de casos de esta grave enfermedad en el mundo.

En la Argentina, algunos sitios informan que un 10% de la población sufre diabetes, unos 3, 6 millones (alrededor del 40% de esta gente ignora que es diabética). Según el INDEC el porcentaje para el año 2005 era de un 8,4% de la población total del país.

La diabetes en México, es uno de los problemas más importantes de salud, al año se registran 40 mil defunciones causadas por la diabetes. En 1995, con 4 millones de enfermos, ocupaba el décimo lugar a nivel mundial y se estima que para el 2025, ocupará el séptimo con 12 millones.

Breve idea inicial sobre la insulina y la diabetes.

La insulina es una hormona -una molécula mensajera- que es transportada por el torrente sanguíneo. Como muchas otras hormonas la insulina es de naturaleza proteica, es decir está formada por aminoácidos ligados por uniones peptídicas.

La insulina es la hormona "anabólica" por excelencia; es decir, permite disponer a las células del aporte necesario de glucosa (combustible celular), que luego por glucólisis y respiración celular nos proveerá de la energía química en forma de ATP (moneda energética), necesaria para las funciones celulares.

Su acción es activada cuando el nivel de glucosa es elevado en la sangre, siendo la insulina liberada por las células beta del páncreas. Su función es favorecer la absorción celular de la glucosa, por lo tanto la insulina es una hormona hipoglucemiante (hace que la concentración de glucosa disminuya en la sangre).

La insulina tiene además otras importantes funciones, por ejemplo estimula la síntesis de proteínas y la síntesis de ADN. Por lo tanto actúa también como un factor de crecimiento para las células de todo el organismo.

Desde la antigüedad los médicos de todas las civilizaciones han dejado registro de la enfermedad hoy llamada diabetes.

La primera referencia a la diabetes se encuentra en el papiro de Ebers encontrado en 1862 en Tebas (hoy Luxor). En el papiro se recoge una síntomalogia que recuerda a la diabetes, así como el tratamiento prescripto.

La antigua literatura hindú en los Vedas describe la orina pegajosa, con sabor a miel y que atrae fuertemente a las hormigas de los diabéticos. Súsruta, el padre de la medicina hindú describió la diabetes mellitus y llegó incluso a diferenciar una diabetes que se daba en los jóvenes que conducía a la muerte y otras que se daba en personas de una cierta edad.

Demetrio de Apamea refinó el diagnóstico de la diabetes mellitus Apolonio de Memfis acuñó el terminó de diabetes (a partir dia "a través" y Betes "pasar") para referirse a una enfermedad caracterizada por la eliminación de grandes cantidades de orina (poliuria), debilidad general e intensa sed. Apolonio creía que era una forma de hidropesía. Posteriormente se le agrego el termino latino mellitus (miel, dulce) para referirse al sabor dulce de la orina de los enfermos.

Actualmente sabemos que la diabetes es un desorden caracterizado por una elevada concentración de glucosa en sangre (hiperglucemia). Nuestro cuerpo funciona mejor con cierto nivel de glucosa en sangre. Si los niveles de glucosa aumentan o disminuyen demasiado, nos sentiremos mal. Diremos que una persona es diabética si consistentemente sus niveles de glucosa en sangre son muy elevados. La diabetes es el desorden endócrino más común.

Los niveles altos de glucosa en sangre dañan los vasos sanguíneos pequeños, como los de los riñones, corazón y ojo. Existen dos formas típicas de diabetes, la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2. Las dos formas de diabetes matan aproximadamente a 250.000 norteamericanos por año y provocan gastos por más 130.000.000 millones de dólares.

La diabetes es la mayor causa de falla de los riñones, amputación de miembros y pérdida de la visión en norteamericanos adultos. La diabetes también aumenta al doble el riesgo de enfermedades cardíacas.

La pandemia de diabetes y su crecimiento, en su mayor parte concierne al tipo 2 de diabetes (generalmente llamada diabetes del adulto, aunque también afecta a algunos niños). La diabetes tipo 2 no aparece súbitamente (como si puede hacerlo la tipo 1), mas bien parece ser el fin de un proceso que comienza con una condición que ahora denominamos “síndrome metabólico”.

En otras palabras, la diabetes tipo 2 es la culminación de un grupo de afecciones relacionadas que incluyen:

- elevada presión arterial

- obesidad abdominal

- elevada concentración de ciertos lípidos en la sangre

Por lo tanto las personas que tienen estos síntomas o signos, podemos decir que sufren del “síndrome metabólico” y tienen una mayor probabilidad de desarrollar diabetes.

En estas condiciones a medida que el cuerpo deja de responder a la insulina, las células beta del páncreas son forzadas a liberar más hormona (este proceso es llamado insulino-resistencia).

La diabetes tipo 2 no aparecería hasta que las células beta del páncreas queden agotadas. Como sostiene el profesor de medicina, endocrinología y diabetes Richard Bergmann de la University of Southern California.

“El síndrome metabólico, lleva a la necesidad de mas secreción de insulina, pero si las células beta del páncreas no fallan, usted no sufrirá diabetes”

Distingamos entre diabetes tipo 1 y tipo 2:

Diabetes tipo 1:

Caracterizada por deficiencia de insulina.

No se produce suficiente insulina por las células beta del páncreas.

Causas: autoinmunes, genéticas y factores ambientales. En general la sufren chicos y adolescentes. Los más chiquitos lloran frecuentemente y mojan los pañales abundantemente. A veces el diagnóstico es casual a través de análisis que muestran glucosa en orina o elevada en sangre.

Requiere insulina en forma diaria. Incluye al 5-10% de los norteamericanos diagnosticados de diabetes.

Síntomas: sed incrementada, orina y hambre aumentados, perdida de peso, visión borrosa y fatiga extrema.

Diabetes tipo 2:

Caracterizada por resistencia a la insulina.

Las células beta producen Insulina, pero las células del cuerpo son resistentes a su acción. Lo que resulta en una elevada concentración de glucosa en la sangre (porque la glucosa no es transportada a las células). Por lo tanto las células que necesitan de la insulina para recibir glucosa sufren “hambre” (tejidos insulino dependientes).

Factores de riesgo: edad, obesidad, historia familiar, inactividad física y ciertas etnias. Aproximadamente el 80% tiene sobrepeso o son obesos.

Síntomas: fatiga, orina en forma frecuente, sed y hambre incrementados, perdida de peso, visión borrosa, las heridas sanan muy lentamente. Algunas personas no muestran síntomas.

¿Obesidad y sobrepeso, enfermedad de la riqueza?

Lejos de ser una "enfermedad de la riqueza", la obesidad afecta también en gran medida a los países en desarrollo. Aunque en Argentina no existen datos nutricionales a nivel nacional, de acuerdo con varios estudios se calcula que unas 20 millones de personas tienen problemas de sobrepeso u obesidad, y el número de muertes atribuibles a esta enfermedad es de 30.000 al año.

Al mismo tiempo, el 1% de los obesos supera los 150 kilos, cifra que se traduce en 200.000 discapacitados con pobre o nula posibilidad de asistencia médica. De acuerdo a una estimación del Centro de Estudios sobre Nutrición Infantil (CESNI), unos 2.500.000 niños y adolescentes argentinos sufren de sobrepeso u obesidad.

En cuanto a Latinoamérica, según cifras de la OMS, Chile lidera las estadísticas de obesidad. Un promedio del 21,9% de la población chilena tiene sobrepeso entre los mayores de 15 años. Así, el 19% de la población masculina es obesa, mientras que las mujeres alcanzan un alarmante 25% (1/4 de la población femenina). Estas estadísticas son similares a la de otros países latinoamericanos como México.

A nivel mundial la OMS estima que hay más de 1.000 millones de personas adultas con sobrepeso y unos 300 millones de obesos en todo el mundo, mientras que 2.000 millones de niños y adolescentes tienen sobrepeso u obesidad (UNICEF).

Debemos tener en cuenta cuales son las causas económicas y sociales de la obesidad y la epidemia de la obesidad infantil, entre otras:

- Aumento de la disponibilidad de alimentos y reducción del costo de aquellos menos saludables (fast food y otros).

- Menor demanda de energía en el trabajo y el hogar

- Menor tiempo e ingreso relativo para preparar alimentos de calidad y saludables

- Menor tiempo para hacer actividad física

- Pobreza (impedimento para acceder a alimentos de calidad)

En cuanto a la obesidad infantil:

- Ambos padres trabajan en el hogar por mas horas

- Cambios en la alimentación de las escuelas (cambios alimentarios en general)

- Más comida fuera del hogar (comidas ricas en grasa, gaseosas y jugos)

- Mayor tiempo de ocio frente a la televisión y los videos juegos

Señalemos solamente algunos de los riesgos de la obesidad infantil:

-Hipertensión

-Dislipidemias (alteraciones en el metabolismo de los lípidos)

- Asma

- Problemas articulares

- Pubertad temprana

- Hígado graso

- Apnea del sueño

- Discriminación

¿Que factores están implicados en la diabetes tipo 2?

El profesor Bergman explica que la mayoría de los genes implicados en la diabetes tipo 2 están relacionados con la función de la célula beta, y este hecho ayuda a explicar el patrón de la enfermedad vista en la población de Estados Unidos: Algunos grupos étnicos, particularmente Asiáticos, afro-americanos e indios americanos, no están equipados para compensar un cierto grado de resistencia a la insulina, a medida que se vuelven mas obesos, tienen más grasa visceral y tienen mayor riesgo de sufrir diabetes tipo 2.

Otros factores implicados en el síndrome metabólico y diabetes incluyen, como ya dijimos, la epidemia de obesidad, los locales de Fast-food que venden comidas muy altas en grasas, un estilo de vida sedentario y la masiva utilización de jarabes de alta-fructosa de maíz durante los últimos 30 años (el consumo promedio en estados unidos fue de 28,4 Kg. por persona, en su mayor parte proveniente de bebidas, jugos y gaseosas). Luego volveremos sobre el tema del jarabe de alta fructosa de maíz y como afectaría nuestro metabolismo.

El síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares.

El síndrome metabólico juega un importante papel en las enfermedades cardiovasculares, comparándose su peligrosidad a fumar dos paquetes de cigarrillos por DIA.

Aunque aun se debate sobre la significancia y exacta definición del síndrome metabólico, el Dr. Francisco López-Jiménez de la clínica Mayo en Rochester, Minnesota, opina que es útil este concepto. “Es controvertido como un nuevo diagnóstico…porque cada componente individual ya tiene un nombre: hipertensión, obesidad, niveles de colesterol anormales”

Los escépticos, formulan una pregunta obvia que el admite: “¿Cual es la importancia de crear un nuevo diagnostico, cuando todos los síntomas ya son identificados como enfermedades separadas y el tratamiento sigo siendo el mismo?” López-Jiménez responde: “Unificando medidas, que pueden ser triviales por separado, el síndrome metabólico hace una importante diferencia para los pacientes. Si la glucosa en sangre es un poco alta, la circunferencia de la cintura es levemente anormal, es muy probable diagnosticarlo como síndrome metabólico, pero sin ese término, el paciente dejara el consultorio sin un sentido del riesgo de diabetes o enfermedad cardiovascular que puede sufrir. Si el paciente solo ve que sus análisis son sólo levemente anormales, no tendrá una motivación suficiente para cambiar su comportamiento”

Como un cardiólogo preventivo López-Jiménez remarca que el síndrome metabólico es un factor de riesgo de ataques cardiacos y derrames cerebrales, no solamente diabetes. “Cada componente del síndrome metabólico ha sido relacionado a con las enfermedades cardiovasculares. Aunque ciertas personas desarrollan enfermedad cardiovascular sin diabetes, en muchos casos la diabetes es el punto intermedio entre síndrome metabólico y enfermedades del corazón”

Las fuertes correlaciones entre síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular y diabetes no se comprenden completamente, dice López-Jiménez. “La aproximación a estos problemas ha sido que los altos niveles de azúcar son perjudiciales, pero es probable que mas allá de este factor haya otros involucrados, porque varios estudios han fallado en mostrar reducciones significativas en los eventos cardiovasculares solamente controlando la glucosa en sangre. La gente con diabetes tiene una constelación de anormalidades. Los pacientes con diabetes 2 tienen niveles muy altos de insulina, que por si mismos pueden afectar al sistema cardiovascular, haciendo que los diabéticos reabsorban más sal, haciendo que la presión sanguínea se eleve y cambiando el metabolismo del colesterol. La insulina elevada por si misma puede ser relacionada con diversas anormalidades arteriales, como la arteriosclerosis¨

Vamos a resumir las principales características del síndrome metabólico (también denominado síndrome de la insulino-resistencia, síndrome metabólico X u obesidadiabética):

- Obesidad abdominal, circunferencia de la cintura por encima de las 88,9 cm (35 pulgadas) en la mujer o 101,6 cm (40 pulgadas) en el hombre (una pulgada = 2,54 cm)

- Bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (LAD, HDL o “colesterol bueno”)

- Test de glucosa en ayunas elevado (o test de glucosa basal)

- Insulino resistencia (el organismo no responde apropiadamente a la hormona)

- Presión arterial elevada (por encima de 130/80).

¿La dieta: una fuerte respuesta a la diabetes y al síndrome metabólico o una falsa esperanza?

Estar con sobrepeso o ser obeso son dos de los factores de mayor importancia en el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2, dieta y ejercicio son dos tradicionales puntos de atención en la prevención de la diabetes, pero perder peso es mas fácil decirlo que hacerlo, como lo presenta Richard Bergman de la University of Southern California. “ Hemos oído muchas veces sobre un aproximación a un estilo de vida que lleve a la perdida de peso, pero solo por un corto período de tiempo, el 97% de la gente que pierde peso por dieta y ejercicio vuelve a recuperarlo en un periodo de tres a cinco años; es muy dificultoso tener una mejora en el largo plazo”

Algunas investigaciones han encontrado que la perdida de peso puede ser mantenida con el suficiente esfuerzo. Como señala Bergman: “ En Finlandia, han formado grupos de seguimiento y estudiado a la gente por cinco años, utilizaron mucho tiempo y muchas sesiones de seguimiento y consejo, y esto redujo el riesgo de diabetes muy significativamente, pero esto es en general, poco efectivo en una situación de la vida real. La gente delgada piensa que es muy sencillo, pero es casi imposible perder peso para la gente de esta forma. Una persona obesa, que ha perdido peso, no es igual a una persona delgada. Porque su tasa de utilización de energía son muy bajas, y ganan nuevamente peso aun con una dieta de bajas calorías”

El médico: perder peso si o si

A pesar de todo, la investigación sobre el síndrome metabólico continua mostrando cuanta diferencia puede hacer un cambio en el estilo de vida –para mejor o peor- en la progresión hacia la diabetes.

Así lo han demostrado los estudios realizados por el Programa de prevención de Diabetes, que ha estudiado a 3.234 personas con sobrepeso y con intolerancia a la glucosa (dos elementos claves en el síndrome metabólico). Una combinación de dieta y ejercicio redujo el riesgo de diabetes en un 41%, mucho mejor que la droga metformina (que se utiliza en personas diabéticas con sobrepeso) que solo redujo el riesgo de diabetes en un 17%.

El programa de prevención de diabetes fue tan efectivo, que fue concluido un año antes, para permitir que el grupo control recibiera el asesoramiento adecuado sobre la combinación de dieta y ejercicio, para el cardiólogo López-Jiménez los resultados fueron convincentes. “Los pacientes perdieron solo 4 libras (aproximadamente dos kilos), pero aquellos que se volvieron físicamente mas activos y trataron de comer mejor, las probabilidades de desarrollar diabetes disminuyeron. Es difícil encontrar a alguien con síndrome metabólico que sea muy activo, haga ejercicio y tenga una buena dieta. Todo aquel que tenga síndrome metabólico necesita un cambio de comportamiento”

Los beneficios del ejercicio, combinado con cierta pérdida de peso, ha provocado que ciertos médicos cambiaran su foco de atención hasta el momento centrado siempre en la balanza. López-Jiménez puntualiza “Tratamos de mantenernos alejados del punto de vista de que nuestro objetivo es la reducción de peso. Sobre todo no decimos, haga algo de ejercicio, haga dieta y luego nos vemos. Nosotros prescribimos la calidad y la cantidad de ejercicio y trabajamos con los pacientes para sobrellevar cualquier limitación física o también en nuestro caso con el horrible invierno de Minnesota”

Comer menos, ejercitar más.

¿Que pueden mostrarnos los estudios recientes sobre el viejo consejo de las madres -comer bien y hacer ejercicio- y los efectos relacionados con el síndrome metabólico y la diabetes?

El entrenamiento con pesas puede ayudar: En un nuevo estudio, el entrenamiento con resistencia progresiva, beneficio tres puntos clave del síndrome metabólico: la insulino resistencia, los triglicéridos en sangre (lípidos peligrosos) y las pruebas de glucosa basal o glucosa en ayunas.

El ejercicio ayuda aun sin pérdida de peso: un estudio sobre 115 adultos en el Instituto Medico Johns Hopkins, encontró que el ejercicio mejora la presión sanguínea, colesterol total y la sensibilidad a la insulina. La causa de estos resultados no fue ni la mejora en el estado físico ni la perdida de peso, sino la reducción de la grasa corporal total y la grasa abdominal.

Ser activo puede tener sus dividendos a medida que envejecemos: Estudios en Noruega, demostraron que aquellos hombres que realizan actividad física en su tiempo libre, tuvieron un 40% de reducción en el desarrollo de síndrome metabólico.

Los programas con objetivos pueden ayudar: Un estudio en Montreal enfocado en personas que ya habían desarrollado diabetes tipo 2, demostró que aquellas que habían completado el programa DiabetAction, que ayuda a seleccionar el ejercicio óptimo para reducir tendencias diabéticas, mostró una significativa reducción en peso corporal, presión sanguínea, circunferencia de la cintura, ritmo cárdiaco basal y prevalencia del síndrome metabólico seis meses después.

Aun intervenciones “moderadas” pueden tener mejores resultados que el simple consejo del medico de familia: Así lo demostró un estudio sobre 335 personas cuyas características los hacían susceptibles de sufrir diabetes que recibieron consejo profesional que los llevo a hacer mas ejercicio y mejorar la mayoría de los marcadores del síndrome metabólico. Este grupo tuvo un 31% de reducción en el riesgo de desarrollar diabetes, pero “el tratamiento usual del medico de familia fue inefectivo en modificar el progresivo deterioro metabólico”.

Estar sentado mucho tiempo puede ser perjudicial: Una reciente mirada sobre el rol del comportamiento sedentario en la muerte, en la enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2 y síndrome metabólico concluyo que la tendencia creciente hacia la inactividad sugiere que “las personas que no se ejercitan pueden volverse aun más metabólicamente ineficaces si en los años venideros permanecen demasiado tiempo sentadas”

¿Combinación de ingredientes?

Nadie cuestiona los beneficios metabólicos de perder peso. Pero Edward Weiss de la Universidad de Saint Louis, afirma que hacer ejercicio confiere una serie de beneficios extras. “Diversos estudios demuestran en forma coincidente que si una persona comienza un programa de ejercicios y no pierde peso aun así puede esperar una sustancial reducción en su riesgo de sufrir diabetes”

¿Si el ejercicio solo es beneficioso y la pérdida de peso por si sola es beneficiosa, no debería producir la pérdida de peso a través del ejercicio aun más beneficios? Eso es lo que esperaba Edward Weiss cuando comparo dos grupos, uno que perdió peso debido a restricción calórica y otro que perdió peso debido a un programa de ejercicios. Sin embargo ambos grupos demostraron mejoras similares en peso corporal, tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina. “Sin dudas es un resultado que sorprende ya que la hipótesis era que si la perdida de peso era beneficiosa y el ejercicio era beneficioso, cada uno por separado, debería esperarse un beneficio mayo combinando ambos, sin embargo los resultados no mostraron eso”

Los beneficios del ejercicio se centran en la acción de la insulina. Como afirma Weiss, “El músculo se adapta al ejercicio, por lo tanto cualquier liberación de insulina o aplicación de insulina, tendrá un mayor efecto hipoglucemiante, llevando más glucosa al interior celular o al espacio intercelular. Por lo tanto se mejora el clearance de glucosa; el músculo es más sensible con el ejercicio”

“La restricción calórica parece trabajar en forma distinta, disminuyendo el stress oxidativo (cambios metabólicos) y los procesos inflamatorios inclusive puede haber adaptaciones intestinales”

Ya que el ejercicio y la restricción calórica trabajan por mecanismos diferentes, normalmente deberían proveer mayores beneficios al combinar ambos tratamientos, que al hacerlo en forma separada. Sin embargo Weiss piensa que hace faltar investigar más y que en ciertas condiciones la combinación de ejercicio y restricción calórica debería ser más efectiva contra el síndrome metabólico.

Una conversación con un médico especialista en metabolismo y bioquímica.

En una conversación con Stephen Brietzke médico endocrinólogo y diabetólogo de la Universidad de Missouri-Columbia, le preguntamos sobre algunos temas que nos ayuden a entender las laberínticas relaciones entre síndrome metabólico, diabetes y enfermedad cardiovascular.

Alguna gente opina que hablar de síndrome metabólico no es útil porque los médicos ya tratan cada uno de sus componentes de todas formas. ¿Que opina usted?

Desde un punto de vista de la salud pública, es importante no perder de vista el bosque por ver los árboles. El síndrome metabólico permite agrupar a las personas con una historia familiar de enfermedades, que tuvieron enfermedades coronarias, o están levemente excedidas de peso, que tienen una presión arterial por encima de la normal y una bioquímica de la sangre levemente anormal, pero que no son personas candidatas para una terapia basada en un medicamento, dado que sus análisis tomados individualmente no lo justifican. Pero sabemos que un estilo de vida mas saludable, con 30 a 60 minutos de actividad física la mayoría de los días de la semana y una pequeña reducción de peso, están asociados a profundos beneficios en el síndrome metabólico, si la gente esta lo suficientemente motivada para hacer los cambios

¿El concepto de síndrome metabólico le ha ayudado a entender la diabetes y las enfermedades cardiovasculares?

El concepto de un síndrome nos hace pensar en causas subyacentes. Hay dos formas de de ver el concepto de síndrome metabólico, el primero como una serie de fenómenos relacionados: diabetes tipo 2, desordenes en los lípidos de la sangre, y enfermedad coronaria, todos ellos con una posible causa en común, que pudiera explicarlos a todos. Otra forma de verlo es como un grupo de factores de riesgo para múltiples enfermedades, que tiene causas no relacionadas. Me inclino por el primer análisis. Hay evidencia que sugiere que la resistencia a la insulina es clave en el síndrome metabólico, y en algunos estudios tratamientos que benefician la insulino resistencia benefician otros componentes del síndrome. También hay cierta evidencia de que los inhibidores de la ACE (Enzima Convertidora de Angiotensina), que son utilizados para tratarla presión arterial elevada en la diabetes, también tienen efectos benéficos en el efecto de la insulina y la incidencia de la diabetes.

¿Respecto al síndrome metabólico, por qué la gente esta tan preocupada con el tejido adiposo visceral (tejido adiposo en el abdomen)?

Sospechamos que el síndrome metabólico puede resultar de una enfermedad o falta de balance en el tejido adiposo visceral. Usualmente solo pensamos en el tejido adiposo como un simple almacén de energía, pero en realidad es mucho más complejo que eso. El tejido adiposo visceral juega un papel de ying-yang, bueno-malo. Produce componentes benéficos que aumentan la sensibilidad a la insulina (luego profundizaremos en ese tema), reducen la presión arteria y mantienen a los vasos sanguíneos sanos. Pero también produce componentes que promueven la inflamación. Cuando este tejido está “sano” predominantemente produce los componentes benéficos, cuando este tejido se “enferma” cambia su producción hacia los componentes inflamatorios.

Nunca escuché a nadie hablar del tejido adiposo como “enfermo”…

Hace diez años atrás nadie hubiera dicho que el tejido adiposo podría estar enfermo; se lo veía solamente como un almacén que era metabolitamente inerte y el tratamiento para la diabetes era perder peso. Creemos que algún tipo de “cambio” o “switch” se produce en el tejido adiposo favoreciendo la producción de las moléculas que estimulan la inflamación. Existe también un concepto que esta emergiendo, la gente puede ser gorda en el interior. Si observamos a los pacientes de diabetes tipo 2 en Japón, muchos no aparecen a nuestros ojos occidentales como obesos, pero si realizamos un estudio de imágenes y medimos la grasa visceral, observaremos que hay mucha grasa en el interior.

Siempre hemos pensado que la diabetes es una enfermedad relacionada con la elevada cantidad de glucosa en sangre, pero en realidad vemos que es mucho mas complicada que eso…

Las complicaciones de la diabetes usualmente caen dentro de dos grupos. El primero es el daño en los pequeños vasos sanguíneos en la retina, riñón, y sistema nervioso, debido a los altos niveles de glucosa en sangre que se unen a las proteínas estructurales, y que gradualmente alteran su función y dañando los vasos capilares. Una segunda complicación es la arteriosclerosis –endurecimiento de las arterias- que probablemente tiene una base diferente. La arteriosclerosis, puede estar relacionada con los cambios inflamatorios en las paredes arteriales que se engrosan y pierden elasticidad. También se acelera la formación de placas (acumulación de sustancias grasas y de otro tipo) en la túnica interna de la pared arterial, estos procesos tienden a obstruir el flujo sanguíneo. En la diabetes y en el síndrome metabólico, el tejido adiposo visceral tiende a generar componentes inflamatorios y el balance en las paredes arteriales cambia de una condición saludable, rica en antioxidantes y componentes que causan la relajación a una condición inflamatoria que lleva a elevada presión sanguínea y formación de placas. Por lo tanto la enfermedad cardiovascular y la diabetes provienen de esa falta de balance en el tejido adiposo.

Profundicemos un poco más en las relaciones entre obesidad y diabetes, para eso necesitamos conocer las funciones de la hormona llamada LEPTINA (del griego leptos delgado), que nos permitirá conocer mejor las relaciones entre estas dos enfermedades.

La Leptina, es una hormona muy importante, descubierta hace aproximadamente diez años atrás, es codificada por el gen obese (ob). Su estructura es proteica y está constituida por 167 aminoácidos, que incluyen un péptido señal de 21 aminoácidos. Su estructura tridimensional presenta cuatro hélices alfa y un puente disulfuro entre las cisteínas en posición 96 y 146, siendo este último necesario para la actividad biológica de la hormona.

La leptina es secretada por el tejido adiposo que informa al sistema nervioso central el estado energético del organismo. Si tenemos suficiente energía almacenada, los niveles de leptina aumentan e inhiben el apetito, la leptina también regula otras funciones neuroendocrinas. Entonces se entiende perfectamente que los ratones con el gen ob mutado (carecen de leptina), sufran de hiperfagia (se alimentan constantemente), obesidad, disfunción endócrina y predisposición a sufrir diabetes.

Antes del descubrimiento de la Leptina, el tejido adiposo sólo era visto como un tejido de almacenamiento de energía, un tejido del que la mayoría de la gente trataba de deshacerse. Luego del descubrimiento de la Leptina y de otras hormonas producidas por el tejido adiposo, cambió completamente la visión que teníamos de este.

Actualmente el tejido adiposo, es visto como un tejido endocrino de gran importancia, que secreta un gran número de mediadores hormonales de naturaleza peptídica (citoquinas) llamados en su conjunto ADIPOQUINAS por ser secretadas por el tejido adiposo (adipokines en inglés) con gran influencia en el metabolismo y otros órganos, en particular, el cerebro. El tejido adiposo es el que le informa al cerebro sobre dos de las más importantes funciones vitales: alimentación y reproducción.

A pesar de la importante función de la leptina, muchos obesos tienen alta concentraciones de leptina en suero, indicando que el organismo también puede volverse resistente a la leptina (es decir que la leptina no pueda ejercer su acción).

A medida que el tejido graso sintetiza más leptina (porque nuestro cuerpo se vuelve resistente), los niveles inflamatorios aumentan, porque los altos niveles de leptina son altamente pro-inflamatorios. Como ya vimos un aspecto crucial del síndrome metabólico era el cambio que se producía en el tejido adiposo de pasar de un estado “sano”, antioxidante, protector de las arterias a un estado “enfermo” pro-inflamatorio, con aumento en la formación de placas arteriales, aumento de la presión sanguínea, enfermedad cardiovascular y diabetes.

Otra importante lipoquina es la ADIPONECTINA que aumenta los niveles de sensibilidad de la insulina. Una interesante relación es que esta hormona disminuye a medida que aumentan nuestros índices de grasa corporal. Por lo tanto el sobrepeso y la obesidad contribuyen a que los menores niveles de adiponectina circulantes contribuyan a la pérdida de sensibilidad a la insulina.

La adiponectina es una de las proteínas mas abundantes del plasma, y sus concentraciones presentan dimorfismo sexual, ya que en las mujeres los niveles circulantes son mayores a los presentados en los varones.

Por último volveremos sobre el jarabe de maíz de alta fructosa, que muchos investigadores piensan que esta relacionado con la epidemia de obesidad y diabetes tipo 2.

El jarabe de alta fructosaa, es obtenido a partir del almidon del maiz. Luego el almidón es hidrolizado completamente a glucosa. Seguidamente gracias a una enzima isomerasa la glucosa (una aldohexosa) es isomerizada a fructosa (una cetohexosa). El jarabe de maíz de alta fructosa puede tener una concentracion del 55% de fructosa.

Según algunas investigaciones la fructosa no provoca los mismos efectos que la glucosa, entre otros, no provoca la misma liberación de insulina ni de leptina que la glucosa (es decir que estas hormonas se mantienen en niveles relativamente bajos a pesar de la ingesta de bebidas o alimentos endulzados con jarabe de maíz), lo que resulta contraproducente ya que no se produce el mismo nivel de saciedad.

Otra cuestion importante es que la fructosa, al no provocar un sentimiento de saciedad, aumenta la liberacion de la hormona GHRELINA (Ghrelin en inglés), la hormona que estimula el apetito (producida en el estómago y en el páncreas). Por lo tanto los altos niveles de fructosa producirían un desbalance hormonal, por un lado insulina y leptina en bajas concentraciones y ghrelina aumentada, con el consiguiente aumento del apetito. Esta demostrado también que el consumo de fructosa aumenta el nivel de triglicéridos en sangre en forma prolongada, lo que contribuiría al riesgo cardiovascular.

Conclusiones:

Sin duda, no podemos presentar la gran profundidad de las investigaciones que se llevan a cabo, y muchas deben aún profundizarse para confirmarlas o rechazarlas, pero por lo menos podemos sacar algunas conclusiones de aplicación inmediata:

- El tejido adiposo no es sólo un tejido de reserva de energía, es también un tejido endócrino que libera un gran número de importantes LIPOQUINAS, entre ellas, la leptina y la adiponectina.

- Las lipoquinas secretadas por el tejido adiposo regulan el estado pro-inflamatorio, responsable en gran medida de las complicaciones vasculares (arteriosclerosis) que se observan en el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2.

- El concepto de síndrome metabólico debería ser de aplicación general a nivel de políticas de salud.

- Estamos en presencia de una epidemia a nivel mundial de sobrepeso, obesidad y diabetes tipo 2.

- Podemos obtenes una mejora sensible en la calidad de vida, con cambios en el comportamiento:

1- Dejar de alimentarnos con comidas ricas en grasas (en general fast food y golosinas), dejar de tomar bebidas endulzadas con jarabe de maíz (en general gaseosas y jugos)

2- Volvernos más activos, y en nuestro tiempo libre, caminar, hacer ejercicio o practicar algún deporte. Aun bajando de peso sólo un poco los beneficios son a largo plazo, y baja el riesgo de sufrir diabetes o complicaciones cardiovasculares.

- Los cambios no ocurrirán por sí solos, hace faltan políticas de salud, un cambio a nivel comunitario e individual muy profundo, para mejorar nuestra calidad de vida.

Algunos links importantes:

Este artículo es una traducción y ampliación del siguiente articulo:

http://whyfiles.org/276metabolic_syndrome/index.php?g=1.txt

Para saber más sobre la diabetes:

http://www.msd.com.ar/msdar/corporate/press/diabetes/noticia1.html

Para saber más sobre la diabetes, con artículos y datos muy importantes a nivel nutricional:

http://www.drcormillot.com/articulos/100277.htm#a279

http://www.drcormillot.com/articulos/articulos.php?id=3

Diabetes en Latinoamérica y el caribe:

http://www.msd.com.ar/msdar/corporate/press/diabetes/noticia2.html

El adipocito como celula endocrina (en español):

http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-52562007000200010&lng=en&nrm=iso&tlng=es

http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-24482005000300004&lng=es&nrm=iso

Interesante debate sobre a existencia o no, del síndrome metabólico:

http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1850-37482006000700009&lng=en&nrm=iso

Nota del diario La Nación con algunas estadísticas del síndrome metabólico en Argentina:

http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=955435

2008-04-19T19:53:00.009-03:00

XENOBIOTICOS:

Descubren que los recipientes plásticos de alimentos y mamaderas, liberan un componente potencialmente peligroso para la salud.

Por: Lionel Valenzuela Perez

¿Que son los xenobióticos?

Originalmente se denominaba compuestos xenobióticos ("xeno" extraño, "bio" vida), a los compuestos sintetizados en los laboratorios y que no se encontraban en la naturaleza. Estos compuestos en general muy estables y apolares, tienden a acumularse en los tejidos de los seres vivos. Tardan largo tiempo en degradarse en los sistemas naturales y pueden actuar como contaminantes.

Actualmente se designa xenobióticos a los compuestos tanto los naturales como los sinteticos, a los que estamos expuestos y que nuestro organismo metaboliza y acumula, pudiendo ser sus efectos muy peligrosos para la salud. Los xenobióticos son utilizados en química orgánica, generalmente en la industria, en plásticos, pinturas, alimentos, medicamentos, combustibles, cosméticos, cigarrillos, envases, etc. Es decir, estamos constantemente expuestos a ellos.

Generalmente son compuestos apolares por lo tanto lipofilicos, asi atraviesan las membranas biológicas con facilidad. . De esta forma son difícilmente excretables ya que tienden a acumularse en las grasas. En cambio los compuestos polares, pueden ser filtrados por los riñones y excretados mucho más rápidamente.

Estos compuestos xenobióticos, no pueden ser excretados en su forma apolar, por lo tanto para su eliminación se requiere una transformación previa en metabolitos mas hidrosolubles (biotransformación o metabolización). Estas reacciones de "detoxificación" ocurren principalmente en el REL, peroxisomas y mitocondrias. En general las reacciones de detoxificación ocurren en dos etapas:

1- Oxidaciones, reducciones e hidrólisis convierten el xenobiótico en un metabolito más polar
2- Conjugación (unión covalente), del xenobiótico o su metabolito con una molécula endógena polar, para faciltar su eliminación del cuerpo.

EL Bisfenol A, un xenobiótico que mimetiza la acción de los estrógenos.

El bisfenol A (BPA, por su sigla en inglés) es un componente que podemos encontrar en todos los plásticos. Sintetizado inicialmente en 1891, se ha vuelo un componente clave en la síntesis de plásticos, desde el policarbonato al poliéster. Sólo en E.E.U.U. se produce más de un millón de toneladas al año de este compuesto.

Desde 1936 se sabe que el BPA mimetiza a los estrógenos uniéndose a los mismos receptores que la hormona esteroidea femenina. Los experimentos han demostrado que este compuesto puede promover el crecimiento de las células tumorales del cáncer de mama y disminuir la cantidad de espermatozooides.

Estos hallazgos han hecho que muchos investigadores se preguntaran por los riesgos que entrañan para la salud la utilización masiva de estos plásticos que liberan BPA, especialmente cuando son utilizados a altas temperaturas (microondas, lavados con agua caliente), o sometidos a un uso muy intenso.

El Centro de Control de Enfermedades (CDC) de E.E.U.U . encontró muestras de BPA en prácticamente todas las muestras de orina recolectadas en el año 2004, en un esfuerzo por medir la prevalencia (cantidad de individuos en un grupo o población que presentan una característica o evento determinado) de varios compuestos químicos en el cuerpo humano.

Los estudios sugieren que el BPA no permanece en el cuerpo más que unos pocos días ya que es detoxificado como un glucurónido (el BPA es asociado al ácido glucurónico, un derivado ácido de la glucosa), un producto soluble y fácilmente excretado. A pesar de esto la CDC ha enontrado BPA-glucurónidos en la mayoría de las muestras de orina, lo que sugiere una exposición constante al BPA.

El BPA es utilizado en las latas de conservas como revestimiento, para prevenir la corrosión y la contaminación de la comida. También es utilizado en frascos plásticos y mamaderas, de esta forma el policarbono es transparente e irrompible. Cuando a estos frascos y mamaderas se les agrega agua caliente y luego se les permite enfriarse la tasa de liberación de BPA de estos envases aumenta 55 veces.

Estudios recientes en la revista Reproductive Toxicology, sugieren que los seres humanos pueden haber estado expuestos a diez veces los niveles de BPA, considerados seguros por las agencias de seguridad ambiental. Si es cierto que los seres humanos metabolizan el BPA a mayor velocidad que los roedores, como sugieren recientes estudios, entonces el nivel de exposición diaria debe ser mayor para alcanzar los niveles detectados en las muestras de suero humano.

Los datos de la CDC han demostrado que el 93% de 2.157 personas de entre seis hasta ochenta y cinco años, muestran producos metabólicos detectables de BPA en la orina. Los niveles son más altos en los niños que en los adolescentes y en los adolescentes más altos que en los adultos. Se ha demostrado también que el BPA disminuye la fertilidad en ratones hembra, siendo los efectos del BPA permanentes, aún luego de pequeños períodos de exposición. Además no necesita permanecer en el cuerpo para tener efecto.

Los niños y los bebés los mas expuestos al BPA

Es con los bebes en gestación y los recién nacidos, donde los investigadores se muestran más preocupados, ya que el BPA ha sido relacionado con cáncer de mamas y de próstata, así como con diabetes y ciclos menstruales alterados en ratones de laboratorio que aun estaban en desarrollo.
Los biólogos como Fred vom Saal, advierten que los niños estan expuestos a niveles de BPA diez veces mayores a los necesarios para producir trastornos en los animaels. Sobre todo porque las mamaderas de policarbonato y las latas de leche infantil liberan BPA.

La FDA ( La Administración Federal de Drogas de E.E.U.U.), aprobó por primera vez el BPA en 1963, ya que no se demostraron efectos peligrosos para la salud. Cuando el Congreso de E.E.U.U. aprobó una nueva ley en 1976 - El Acta de Control de Substancias Tóxicas- mandando que la EPA (Agencia de Proteccion Ambiental), realizara o verificara estudios de seguridad sobre cada nuevo compuesto químico antes de aprobarlos para su uso, substancias como el BPA ya estaban en el mercado. A pesar de esto, si surgieran nuevos indicios sobre la peligrosidad del BPA u otros químicos, podrán realizarse nuevas pruebas. El problema es que la FDA sostiene que el BPA es seguro. No sólo eso, para la industria química, el BPA no sólo es seguro, sino también muy difícil de reemplazar por todas sus propiedades: ligero, irrompible, barato, así como otras características difíciles de igualar.

Para complicar más aún el tema, el BPA no es el único compuesto químico que mimetiza la acción de los estrógenos. Por ejemplo ciertos compuestos presentes en los jabones antibacteriales, también interfieren con la señalización hormonal. La forma en que podrían interactuar el BPA y el resto de los químicos estrogenomiméticos no es conocida.

Japón y Canadá toman medidas contra la utilización del BPA

La preocupación por el BPA es mundial y algunos países han tomado medidas hace ya tiempo. En Japón la industria comenzó a utilizar resinas naturales en reemplazo del BPA, sobre todo desde que desde 1997 cientiíicos japoneses demostraron que el BPA era liberado de las mamaderas de policarbonato. Un estudio subsecuente en 1999 demostró que los niveles de BPA en orina habían disminuido notablemente.

Canadá ha tomado la medida de retirar del mercado las mamaderas de policarbonato, como podemos leer en este artículo del diario La Nación:

http://buscador.lanacion.com.ar/Nota.asp?nota_id=1006109&high=bpa

Mientras tanto en nuestro país, al igual que en E.E.U.U. es probable que pase algún tiempo antes que estas medidas preventivas sean adoptadas.

¿Qué medidas de seguridad podemos tomar para proteger a nuestra familia?

No utilizar frascos o envases realizados en policarbonato, generalmente son transparentes o coloreados y estan marcados con el numero 7, en la base. También limitar o suprimir los alimentos enlatados: conservas, alimentos, sopas y formulas infantiles. Pueden ser reemplazados por productos similares en otro tipo de envases.

Si no pueden ser reemplazados, nunca deben utilizarse en el microondas, ni almacenar líquidos o comidas calientes, ni lavados con agua caliente a mano ni en lavavajillas.

Ustedes eligen si usar mamaderas de policarbonato, o las viejas mamaderas de vidrio. Pero recuerden que el Bisfenol A esta presente en esas mamaderas plásticas, y que es un compuesto potencialmente muy peligroso para la salud y el desarrollo de los bebés.

2008-03-27T10:00:00.019-03:00

Introducción a la Apoptosis (Sexta parte)

Por: Lionel Valenzuela Perez

Síndrome Fetal Alcohólico

El alcohol etílico (etanol) es la principal droga de abuso.

Pero no sólo afecta a los jovenes y adultos, también los recién nacidos sufren sus efectos, y aproximadamente un 1% de los nacimientos en lo E.E.U.U. poseen complicaciones debida al Síndrome Fetal Alcohólico (SFA).

El SFA es un conjunto de síntomas y signos que afectan a los niños nacidos de madres que bebieron alcohol durante el embarazo. En general son niños de bajo peso, pequeños y que a menudo tienen malformaciones de nacimiento y un crecimiento lento. El problema más grave es el retardo mental.

Cuando crecen los problemas de comportamiento suelen ser graves, como lo demuestran las estadísticas (un 94% de los niños con SFA tiene problemas mentales).

El SFA es la principal causa de retraso mental prevenible.

Durante años las causas por las cuales el alcohol, producía las malformaciones permanecieron en la obscuridad. Sin embargo a partir del año 2000, quedó establecido que el daño resultante se debía a que el alcohol producía una distorsión del proceso natural de la apoptosis.

Como ya vimos la apoptosis es crucial para el desarrollo normal. Es una forma de eliminar las células tumorales y las células del sistema inmune que de otra forma atacarían al propio organismo, también se eliminan de esta forma las neuronas que fallan al hacer sinapsis unas con otras. Cuando las células envejecen, son eliminadas por apoptosis en forma natural, así pueden ser reemplazadas por nuevas células.

¿Entonces cual es el efecto del alcohol sobre el sistema nervioso de los embriones jovenes?

Kathleen Sulik, Martina Cartwright, Susan Smith y Marieta Heaton (¡Todas mujeres!), son las investigadoras que descubrieron a lo largo de veinte años de investigaciones como el alcohol induce la apoptosis de las neuronas (neurodegeneracion apoptotica en el SFA).

El alcohol no solo produce neurodegeneracion y alteraciones en el sitema nervioso, sino tambien extensas malformaciones en la cara y en el cráneo (ver arriba las fotografias de niños con SFA).

Más recientemente John Olney describió con mayor precisión los efectos deletéreos del alcohol. El alcohol, tiene poderosos efectos depresores sobre el sistema nervioso, eso es porque actua de dos formas, disminuye el poder excitatorio del neurotransmisor Glutamato y potencia el poder depresor del neurotransmisor GABA.

Es decir todas las acciones del alcohol tiene en común disminuir la actividad neuronal. Esto resulta fatal en un sistema nervioso en formación. Ya que las neuronas interpretarian esta falta de actividad -provocada por el alcohol- como un mensaje de "suicidio" celular ya que no estarian formando sinapsis con otras neuronas, ni en momento adecuado ni en la secuencia correcta. Por lo tanto las neuronas hacen apoptosis confundidas por este mensaje erróneo provocado por el alcohol.

Recordemos que las neuronas del cerebro humano pueden tener miles de contactos sinápticos y que es lógico pensar que las neuronas que no se integran a esta red, en la secuencia y en el momento adecuados activen un programa apoptótico.

Aún pequeñas cantidades de alcohol en forma transitoria provocan la apoptosis de cientos de miles o millones de neuronas. Ya que el cerebro del feto en formación es especialmente suceptible a esta forma de acción.

El alcohol tiene estos efectos tóxicos en momentos muy tempranos del embarazo (en la segunda semana), mucho antes de que la mujer sepa que esta embarazada. La suceptibilidad a los efectos tóxicos del alcohol sobre las neuronas y otras células del organismo en formación, aumenta o disminuye a lo largo del embarazo.

Teniendo en cuenta, que aun con hábitos moderados de bebida ya se provoca la muerte de las neuronas, lo aconsejable es no beber en absoluto durante el embarazo.

Nuestro cerebro continua madurando y formando nuevas sinapsis, hasta los tres años aproximadamente ( y continuara formando nuevas sinapsis hasta que muera). Por lo tanto hasta los tres años luego del nacimiento los bebés no deben beber. El alcohol no es un juego para un cerebro en desarrollo. Tengamos en cuenta que los adultos bebedores buscan que otras personas beban, inclusive niños muy pequeños que quedaran con secuelas por todo el resto de sus vidas.

2008-03-22T12:17:00.009-03:00

Introducción a la Apoptosis (Quinta Parte)

Por: Lionel Valenzuela Perez

Activación de las caspasas

Apoptosis disparada por señales externas: vía extrínseca o vía del receptor de muerte

Los receptores Fas y TNF (receptor del Factor de Necrosis Tumoral) son proteínas integrales de membrana con sus dominios de función receptora expuestos en la superficie de la célula.

La unión de las moléculas señalizadoras de muerte FasL (ligando de Fas) y el TNF (factor de necrosis tumoral) a sus receptores respectivos transmite una señal al citoplasma, que determina la activación de la caspasa 8 (una caspasa iniciadora como la caspasa 9), que inicia una cascada proteolítica activadora de caspasas que lleva a la fagocitosis de la célula.

Cuando las celulas T citotóxicas, se unen a sus células objetivo (por ejemplo, células infectadas por virus o células tumorales que deben ser destruidas), producen mas FasL en su superficie. Al aumentar la cantidad de FasL, aumenta su unión al receptor de Fas en la célula objetivo. El receptor de Fas, activado por su unión a FasL, dispara una señal que provoca la apoptosis.

2008-03-21T15:32:00.012-03:00

Introducción a la Apoptosis (Cuarta Parte)

Por: Lionel Valenzuela Perez

1) La apoptosis disparada por señales internas: La vía intrínseca o vía mitocondrial

Conceptos clave de esta vía:

- La mitocondria es un punto crucial de control en la inducción de la apoptosis.

- La apoptosis es un proceso activo y controlado que requiere las síntesis de ARN y proteínas por parte de la célula que esta muriendo.

Componentes de la vía:

a) Las caspasas: iniciadoras y efectoras de la apoptosis:

Las caspasas son proteasas que tienen un aminoácido cisteína en su sitio activo, por lo tanto son cisteín-proteasas. Cualquier mutación que afecte a este aminoácido dejara a la proteasa sin actividad.

Reciben el nombre de Caspasas más de una docena de proteasas de la misma familia. El término hace referencia, al sitio donde cortan (C) las proteínas, luego de un aminoácido aspartato (Asp), de allí el nombre Caspasas (otros autores solo hacen referencia a que el término caspasas deriva de cisteín-aspartato proteasas).

Estas proteínas pueden ser divididas en dos grandes grupos las caspasas iniciadoras (como la caspasa 9), que son las activadoras de las caspasas efectoras (caspasa 3).

Las caspasas efectoras son responsables en último término de ejecutar a la célula, clivando las proteínas que provocaran la muerte celular. Ya que las caspasas pueden provocar la apoptosis, son proteínas estrechamente reguladas. Pero a la vez, se necesita que de ser necesario se activen rápidamente. ¿Cómo se logra esto? En primer término no se regula su transcripción (las caspasas estan presentes prácticamente en todos los tipos celulares), sino su activación a nivel post-transcripcional. Las caspasas son sintetizadas como pro-caspasas inmaduras. Es decir necesitan ser procesadas (clivadas) para volverse activas.

b) El citocromo c y Apaf-1: activadores de la Caspasa 9

El citocromo c es un componente de la cadena respiratoria, que actua como factor pro-apoptotico cuando es liberado al citoplasma. La liberacion del citocromo c, es precedido por cambios en la permeabilidad de la membrana mitocondrial. Una vez liberado al citoplasama el citocromo c se une con la proteina Apaf-1 (factor activador-1 de la proteasa apoptotica). Este complejo Citocromo c, Apaf-1 más ATP se oligomeriza y se une a la pro-caspasa 9 inmadura activandola, formando el Apoptosoma. Las pro-caspasas 9 una vez activas se clivan unas a otras, formando la caspasa madura (un tetrámero con cuatro subunidades, dos grandes y dos pequeñas).

Luego la caspasa 9 madura inicia una cascada proteolítica que se expande (amplificación), activando otras caspasas efectoras (como la caspasa 3), que llevan finalmente a los cambios celulares característicos de la apoptosis.

c) Resumen de la vía

Las células sanas, expresan sobre la superficie de la membrana mitocondrial externa la proteína Bcl-2. Esta proteína sirve a su vez de anclaje para la proteina Apaf-1 (“factor de activación-1 de la proteasa apoptótica”). Podemos decir entonces que la proteína Bcl-2 es una proteína inhibidora de la apoptosis, porque retiene a la Apaf-1 y le impide formar parte del apoptosoma.

Cuando se generan señales de daño interno celular (por ejemplo por radicales libres), la proteína Bcl-2 libera a la proteína Apaf-1. Una proteína relacionada con Bcl-2 llamada Bax, forma un poro y penetra la membrana mitocondrial, provocando la salida del citocromo c (un componente de la cadena respiratoria). Entonces, la proteina Bax es pro-apoptótica, ya que permite la salida del citocromo c y su unión a Apaf-1.

Las proteínas liberadas, citocromo c (más el ATP necesario para la activación) y Apaf-1 se unen a la proteasa caspasa 9. El resultado de la unión de estas tres proteínas citocromo c, Apaf-1 y caspasa 9, da como resultado la formación del complejo llamado apoptosoma.

El apoptosoma comienza la cascada proteolítica que provoca finalmente la digestión de las proteínas estructurales del citoplasma, proteínas estructurales del núcleo, degradación de los cromosomas y fagocitosis de la célula .

2008-03-11T17:31:00.014-02:00

Introducción a la Apoptosis (Tercera Parte)

Por: Lionel Valenzuela Perez

Mecanismo de la apoptosis

La mayoría de las células necesitan para sobrevivir una continua estimulación de otras células, y muchas de ellas necesitan también estar adheridas a la matriz extracelular.

Algunas de las señales de supervivencia (señales positivas) son:

a) Factores de crecimiento y hormonas.

b) Interleucina-2 (IL-2), un factor esencial para la mitosis de los linfocitos.

Por otra parte las células reciben además un constante flujo de señales negativas (señales de muerte), relacionadas en muchos casos con células envejecidas o expuestas a radiaciones o productos tóxicos, entre ellas podemos nombrar:

a) Altos niveles de oxidantes en el interior celular

b) Daño en el ADN por estos oxidantes u otros agentes como luz ultravioleta, rayos x, drogas mutagénicas

c) Acumulación de proteínas que fallan al plegarse, por lo tanto su estructura terciaria es incorrecta

Otro tipo de señales de muerte, son mediadas por ciertas moléculas (ligandos) que se unen a receptores especificos en la superficie celular, para comenzar el programa apoptótico. Es decir, ciertos tipos celulares sufren una selección de acuerdo a sus características, algunas células sobreviven, en cambio a otras se les ordena activar el programa apoptótico. Estos factores de muerte incluyen:

- El factor de necrosis tumoral alfa, (TNF-alfa) que se une al receptor TNF.

- La linfotoxina (tambien conocida como TNF-beta) que también se une al receptor de TNF.

- Ligando de Fas (Fas L), una molécula que se une al receptor de superficie denominado Fas (tambien conocido como CD95).

Por ejemplo en el sistema inmune se eliminan las células autoreactivas (es decir que pueden atacar al propio organismo) por medio de la apoptosis, y se permite sobrevivir a las células que distinguen lo propio de lo extraño. También se les ordena a las células transformadas (tumorales), activar el programa apoptótico. Durante la maduración del sistema nervioso, un enorme numero de neuronas sufren apoptosis, al no recibir los estimulos adecuados de supervivencia, al no formar las sinapsis correctas.

Por lo tanto la supervivencia de la célula esta condicionada por un balance entre las señales positivas de supervivencia (su presencia o ausencia) y la recepción de señales negativas.

Mecanismos moleculares de la apoptosis

Básicamente existen dos mecanismos moleculares principales, por los cuales una célula comete apoptosis.

1) Via intrínseca o vía mitocondrial: señales de muerte que se producen en el interior celular.

2) Vía extrínseca o de los receptores de la muerte: señales activadoras de muerte que arriban desde el exterior. Estas señales se une a receptores en la superficie celular.

En el proximo articulo veremos en detalle, como actuan a nivel molecular la vía intrínseca (mitocondrial) y la vía extrínseca (receptores demuerte).

2008-03-09T17:30:00.007-02:00

Introducción a la Apoptosis (Segunda Parte)

Por: Lionel Valenzuela Perez

¿Por qué las células sufren apoptosis?

Existen dos posibles respuestas:

1. La muerte celular programada es tan necesaria para el desarrollo normal como la mitosis.

Ejemplos:

1a. Cada segundo el cuerpo humano produce 100.000 células por mitosis y un número similar muere por apoptosis.

1b. La muerte de células que ya han cumplido su función. Las células de la cola de los renacuajos que al sufrir la metamorfosis en ranas o sapos, sufren apoptosis.

1c. Muerte masiva de células. Durante el desarrollo temprano del sistema nervioso (en este proceso mueren más del 50% de las neuronas), solo sobreviven aquellas que han realizado las sinapsis correctas.

1d. Durante la formación de estructuras corporales. Como en la formación de los dedos en el feto, se produce la muerte del tejido que se encuentra entre ellos (tejido mesenquimatico interdigital).

1e. En el ciclo endometrial de la mujer. La caída del recubrimiento uterino durante la menstruación ocurre por apoptosis.

1f. Formación de los órganos reproductivos. El conducto de Muller, que da origen al útero desaparece en los machos. Conductos de Wolff, que dan origen a los órganos masculinos desaparecen en las hembras.

2. La muerte celular es necesaria para destruir células que representan una amenaza para el organismo.

Ejemplos:

2a. Células infectadas por virus. Uno de los métodos por los cuales los linfocitos T citotóxicos, matan las células infectadas por virus es induciendo la apoptosis ( debemos saber que algunos virus a su vez toman contramedidas para impedirla).

2b. Células del sistema inmunitario. Células autoreactivas del sistema inmune son removidas por apoptosis. Cuando esto no ocurre, por defectos en la maquinaria apoptótica, las células del sistema inmune atacan al propio organismo. Se producen entonces enfermedades autoinmunes, como el lulpus eritematoso y la artritis reumatoidea, entre otras.

3c. Células con el ADN dañado. El daño provocado al genoma de la célula puede:

a) Desajustar el desarrollo normal embrionario provocando defectos de nacimiento,

b) Promover la división celular incontrolad provocando la proliferación cancerosa.

Actualmente sabemos que las células responden al daño del ADN incrementando la producción de la proteina p53. El gen supresor de tumores p53 es un potente inductor de la apoptosis.

2008-03-09T15:23:00.007-02:00

Introducción a la Apoptosis (Primera Parte)

Por: Lionel Valenzuela Perez

¿ Por qué mueren las células?

Las células mueren básicamente de dos formas, mueren debido al daño y las lesiones que han sufrido, proceso llamado necrosis o son inducidas a cometer “suicidio”, proceso más lento y regulado conocido también como apotosis o muerte celular programada.

En griego clásico apoptosis significa “caerse” en analogía con la caída de las hojas de los árboles en otoño o de los pétalos en las flores. Esta analogía refuerza la idea de que la muerte celular es parte integral y necesaria del ciclo vital de los seres vivos.

Muerte por lesiones

El daño que puede recibir una célula puede ser de diversos tipos, daño mecánico, isquemia (falta de oxigeno) o también pueden ser expuestas a elementos tóxicos.

En la necrosis la célula es una víctima pasiva. Las células que reciben estos ataques, sufren una serie característica de cambios. Al romperse la membrana, las células y sus organelas (como las mitocondrias) se hinchan, ya que han perdido la habilidad de regular el pasaje de iones y agua. Finalmente la célula se rompe, liberando su contenido que puede provocar procesos inflamatorios en los tejidos circundantes.

Al producirse las señales inflamatorias, los macrófagos y otros glóbulos blancos convergen en las células necróticas y las ingieren. La inflamación coadyuva a limitar la infección y eliminar los restos, pero la acción y las secreciones de los glóbulos blancos pueden dañar al tejido normal.

Muerte por "suicidio"

La apoptosis es un proceso activo que requiere que la célula gaste energía en su propio ocaso. Se acompaña de cambios morfológicos específicos, la célula pierde volumen (se achica), se aparta de las células vecinas y parecería que hierve ya que sobre su superficie se forman “burbujas”.

El núcleo celular, sufre cambios muy importantes, la cromatina inicialmente se condensa y se margina sobre la envoltura nuclear. Las mitocondrias se rompen y liberan el citocromo c. La membrana plasmática también puede sufrir cambios, como la exposición hacia la superficie externa del fosfolípido fosfatidilserina, que normalmente se encuentra del lado interno de la membrana (asimetría de la membrana plasmática).

Estas células que están muriendo y exponiendo sus fosfatidilserinas pueden ser reconocidas por células cercanas o células carroñeras que poseen receptores para la fosfatidilserina. Estas células fagocíticas como macrófagos y céulas dendriticas, que se encuentran presentes en todos los tejidos, fagocitan las células apoptóticas sin que se produzca respuesta inflamatoria, ya que liberan citoquinas que inhiben la inflamación (IL-10 y TGF-beta).

Otras células apoptóticas que no son ingeridas continuan sufriendo nuevos cambios. La cromatina y el núcleo se fragmentan junto con el resto de la célula que queda dividida en numerosos cuerpos apoptósicos, que pueden contener uno o dos fragmentos nuleares. Estos cuerpos a su vez pueden ser ingeridos por las células fagocíticas sin producir inflamación.

Finalmente sabemos que ciertas células que sufren muerte programada no son fagocitadas sino que pueden persistir indefinidamente. Uno de estos casos, es el del cristalino del ojo, cuyas células sustituyen la mayor parte de su citoplasma por la proteína cristalina, cuando mueren, Otro caso es el de la células de la piel, denominadas queratinocitos, que se generan a partir de precursores de una capa más profunda y después migran hacia la superficie, muriendo en el camino. Estas células reemplazan su contenido citoplasmatico por queratina. Estas células muertas constituyen la capa protectora externa de la piel, hasta que se caen y son reemplazadas por otros queratinocitos.

Los eventos que llevan a la muerte celular programada siguen un patrón tan específico y ordenado que pueden ser comparados con los de la mitosis celular.

Les dejo aquí unos videos (luego agregaré otros, conforme avance con el tema). Estan en inglés y en aleman. En cuanto pueda pondre los subtitulos en castellano.

Este video esta sólo para linkearlo, y esta en aleman. Un poco de paciencia, pues la claridad de la filmación de la célula en apoptosis lo vale.

http://www.youtube.com/watch?v=E5e1jbFYjD4&feature=related

2008-03-07T03:04:00.010-02:00

¡Madre de miles, madre de millones!

Por: Lionel Valenzuela Perez

¡Que planta más rara!

Sin duda la Kalanchoe daigremontiana, da esa impresión cuando uno la observa. Con todas esas pequeñas “plantitas” creciendo en el borde de las hojas. Tiene una apariencia muy extraña. Cada vez que una de esas pequeñas plántulas (propágulos) del borde de las hojas se desprende, es muy probable que logre formar una planta adulta. Esta forma de reproducción característica de la Kalanchoe daigremontiana es asexual y enormemente eficaz.

¡Una planta exótica y tóxica!

La Kalanchoe es originaria de Madagascar, es extremadamente resistente y se ha esparcido por muchas regiones del mundo. Se reproduce muy rápidamente (como lo dice su nombre común “madre de miles”) y es tóxica ya que contiene un glucósido cardíaco, la Daigremontianina. Es común en algunas regiones del mundo que el ganado sufra una intoxicación característica, por comer esta planta.

¿Cómo se reproducen las plantas?

A nivel muy básico podemos decir que las plantas pueden reproducirse de forma sexual o asexual. En la reproducción sexual, se forman células muy diferenciadas haploides, llamadas gametos. La fusión de los gametos masculino y femenino lleva al desarrollo de un embrión (embrión cigótico) y posteriormente a la formación de la semilla.
En cambio en la reproducción asexual, las nuevas plantas se originan por medio de órganos vegetativos especializados, formados por células somáticas, tales como tubérculos, rizomas, estolones, bulbos, etc. Aunque también pueden hacerlo por otros métodos como la embriogénesis somática natural (embrión somático).

Por lo tanto las plantas pueden desarrollar dos tipos de embriones, los embriones cigóticos (a partir de la reproducción sexual) y los embriones somáticos (por reproducción asexual). Las plantas que se desarrollen a partir de embriones cigóticos poseerán características de ambos progenitores, en cambio aquellas que se formen a partir de los embriones somáticos serán genéticamente iguales a su progenitor (clones). Recordemos que en las plantas los embriones son bipolares. Un polo posee el meristema apical que dará origen a las hojas y el tallo y el otro polo posee el meristema radicular que dará origen alas raíces.

En ciertas plantas es muy común la formación de embriones somáticos, inclusive en las semillas. Por ejemplo, en los cítricos, donde ambos tipos de embriones se forman casi al mismo tiempo.

¿Cómo crecen y se desarrollan las plantas?

Plantas y animales, crecen y se desarrollan, pero lo hacen de forma diferente. En las plantas la formación de los órganos (organogénesis) se realiza en forma posterior al desarrollo embrionario (embriogénesis). Por lo tanto podríamos decir que en las plantas habría dos programas, uno organogénico y otro embriogénico.

Embriogénesis y organogénesis son procesos separados en las plantas.

Cuando una planta se reproduce en forma sexual, ocurre la fecundación de los óvulos (a través de la polinización), obtenemos el cigoto, se desarrolla el embrión, la semilla (al proceso de formación de la semillas se lo denomina, embriogénesis), las estructuras accesorias y el fruto.

Los embriones en las plantas deben pasar por un proceso de desecación (perdida de agua) esencial para detener el metabolismo celular y que la semilla quede en un estado “durmiente” hasta que sea reactivada. Por lo tanto la semilla con su embrión es capaz de resistir hasta que el fruto madure, caiga, se descomponga, la semilla quede libre y finalmente (si es que encontró un medio adecuado) cuando entre en contacto con el agua se reactive el metabolismo, comience a germinar y a desarrollarse la plántula a partir del embrión (a este proceso lo llamaremos organogénesis).

Pensemos por un momento en lo importante que es que la semilla pase por un periodo de letargo de aparente inactividad, gracias eso podemos almacenar y transportar las semillas para su cultivo en el momento adecuado.

¿Que son los meristemas?

Todas las plantas, tienen el mismo patrón básico de esquema corporal, consistente en unidades repetitivas de tallo y hoja. Como habíamos dicho anteriormente estas unidades de tallo y hoja, tienen su origen en los meristemas apicales, mientras que las raíces crecen a partir de los meristemas radiculares.

El brote o yema del meristema apical (en ingles, shoot apical meristem o SAM, en su abreviatura), contiene en su centro, un grupo de células troncales, totipotentes indiferenciadas, que se autorenuevan. A medida que las células troncales se dividen, las células hijas son empujadas hacia los bordes del meristema, donde agrupaciones de estas células, se diferenciaran en células fundadoras de las hojas.

Por lo tanto podemos decir que los meristemas son tejidos formados por un grupo de células totipotentes, indiferenciadas, que se autorenuevan y que generan los demás tipos celulares que a su vez formaran los distintos tejidos y órganos de las plantas.

Tanto los meristemas apicales como los radiculares, son generados durante la embriogénesis (formación de la semilla), pero no participan del desarrollo del embrión. Los meristemas se activan una vez que la plántula haya germinado, permaneciendo activos, durante toda la vida de la planta, siendo un reservorio de células nuevas para la organogénesis (desarrollo de tallo, hojas, flores).

Totipotencialidad en las células vegetales.

Las células somáticas de las plantas, a diferencia de las células somáticas animales, tienen una notable característica, pueden regenerar un organismo completo. Este potencial para la regeneración es llamado totipotencialidad.

Esta habilidad de las plantas es utilizada ampliamente, para multiplicarlas asexualmente, por ejemplo a partir de embriones somáticos. Por lo tanto a partir de una única planta, en un laboratorio, pueden cultivarse cientos de plantas genéticamente iguales a la planta madre y repetir este proceso una y otra vez.

Control de la embriogénesis y de la organogénesis en las plantas.

Se han identificado varis genes reguladores maestros de la organogénesis y de la embriogénesis vegetal. Uno de los mas importantes es el gen STM (Shoot Meristemless), un gen similar a los genes homeóticos Knotted1 (en ingles Knotted1-like homeobox). A estos genes en general se los llama genes KNOX1. Ya veremos en otra serie de artículos que los genes homeóticos controlan el desarrollo en plantas y animales. En este caso cuando el gen STM esta mutado, los meristemas apicales (recuerden que abreviaban SAM), no se forman y por lo tanto las plantas no pueden crecer y quedan en el estado de semilla. Entonces podemos decir que el gen STM es muy importante para la organogénesis. Es mas, cuando este gen se sobreeexpresa consitutivamente las plantas muestran yemas de crecimiento ectópicas (fuera de lugar) en las hojas.

Genes esenciales para la formación de ambos tipos de embriones (somáticos y cigóticos) son el LEC1 (Leafy Cotyledon 1) y el FUS3. Si estos genes están mutados los embriones no detienen su desarrollo, son intolerantes a la desecación y por lo tanto inviables. Cuando estos genes se sobreexpresan ectópicamente en plantas transgénicas se forman embriones somáticos a partir de células vegetativas.

Es interesante que la sobreexpresión ectópica ya sea de los genes que controlan la organogénesis (STM) como la embriogénesis (LEC1, FUS3), fuerzan a las células vegetativas de las plantas modificadas genéticamente a formar estructuras similares a las plántulas de Kalanchoe daigremontiana. Por lo tanto los investigadores decidieron estudiar la actividad de los genes STM, LEC1 Y FUS3 directamente en las plántulas, para así comprobar directamente cuales son los programas genéticos que intervienen en su formación.

Las plantas del genero Kalanchoe, un excelente modelo experimental.

Las plantas del género Kalanchoe muestran diferentes estrategias evolutivas:

1- Especies que se reproducen sólo sexualmente y no forman plántulas. Por lo tanto pueden formar embriones cigóticos y poseen el gen LEC1 activo.

2- Especies como la Kalanchoe daigremontiana que sólo se reproducen asexualmente y forman plántulas en el borde de las hojas, en forma constitutiva. Todas estas especies poseen el gen LEC1 mutado, y posiblemente inactivo o su función alterada. Estas plantas no pueden formar embriones (por lo tanto sus semillas son inviables).

3- Especies que pueden reproducirse sexualmente (forma semillas viables) y que producen plántulas en forma semiconstitutiva y también en situaciones de stress. Gen LEC1 activo. Estas especies como la Kalanchoe gastonis-bonnieri, que posee todas las estrategias reproductivas representarían a la línea evolutiva ancestral.

4- Especies que se reproducen sexualmente, pero que en condiciones de stress pueden producir plántulas. Gen LEC1 activo.

Evolución de la reproducción asexual en Kalanchoe.

Como ya vimos la Kalanchoe daigremontana, se reproduce de forma asexual exclusivamente, no forma semillas ni embriones normales, sino que por el contrario, desarrolla estas plántulas, muy pequeñas (sus hojuelas parecen cotiledones), que aun adheridas a la planta madre, comienzan a formar sus raíces adventicias. En ningún momento sufren desecación, sino que poseen su propio sistema de transporte y aunque se parecen, no son embriones.

¿Por que realiza este proceso de reproducción asexual? Pues aparentemente algunas plantas de este género, han perdido la capacidad de reproducirse sexualmente, ya que tienen mutado el gen LEC1, clave en la formación de las semillas y por lo tanto se han adaptad a la reproducción asexual. O al revés, puede ser que la mutación de LEC1 de alguna manera favorezca la reproducción asexual.

Los estudios mas recientes han demostrado que la Kalanchoe daigremontiana forma plántulas en el borde de sus hojas, porque ambos programas el organogénico y el embriogénico, trabajan cooperativamente en la hoja. Estas conclusiones se basan en tres puntos:

1- El gen STM en Kalanchoe daigremontiana, puede iniciar un proceso de cambio en el desarrollo y generar un grupo de células indiferenciadas y competentes como meristema en el borde de las hojas (programa organogénico).

2- La supresión del gen STM, impide el desarrollo de las plántulas en el borde de las hojas.

3- Tanto el Gen LEC1 (mutado) como el gen FUS3 se expresan activamente en la formación de las plántulas (programa embriogénico), y por lo tanto habrían sido reclutados dentro del programa organogénico del desarrollo de las plántulas, y serian responsables de algunas de las características únicas de estos propágalos somáticos (estructura similar a un embrión).

Las evidencias aportadas sugieren entonces que la reproducción asexual probablemente comenzó, como un proceso de organogénesis que luego recluto un programa de embriogénesis en las hojas, en respuesta a la perdida de la capacidad de reproducción sexual en este genero.

¿Por que son importantes estos trabajos?

La respuesta es simple, nos ayudan a entender como se reproducen las plantas, como evolucionan y se adaptan. Fenómenos poco conocidos y peor entendidos actualmente.

Además existe un enorme interés en la producción de plantas a partir de embriones somáticos, tecnología de semillas artificiales, reproducción de plantas en peligro de extinción o autóctonas desplazadas. Propagación de ejemplares de alto valor comercial, selección de híbridos, estudios sobre la reproducción de plantas manipuladas genéticamente, saneamiento de enfermedades, etc, etc, etc. Todas estas tecnologías podrían tener un gran impacto en nuestra capacidad de producir semillas y plantas más resistentes, en su valor comercial o alimentario y por lo tanto afectar nuestra capacidad de brindar más y mejores alimentos de origen vegetal a una población creciente con un medio ambiente cada vez más degradado.

Fuente: Helena M. P. Garces, Neelima R. Sinha (2007) Proc Natl Acad Sci USA, vol 104:15578-15583

2007-11-23T15:08:00.001-03:00

¡Sumo si, karate no!

Por: Lionel Valenzuela Perez

¡Que es la sumoilación, que alguien me lo expliqueeeeeeeee!

Paciencia jóvenes padawan (es que hoy vi “La venganza de los Siths”).

La sumoilación es una modificación post-traduccional, reversible, que tiene como objetivo unir covalentemente una o mas proteínas SUMO a un aminoácido lisina de una proteína blanco. La proteína blanco queda de esta forma “etiquetada” y preparada para diferentes procesos biológicos.

Se llama SUMO (small ubiquitin-like modifier) a una familia de pequeñas proteínas que modifican covalentemente a otras proteínas, en forma similar a como lo hace la ubiquitina. De allí su denominación en ingles y el acrónimo.

Así como la modificación postraduccional llevada acabo por la ubiquitina se la denomina ubiquitinización a la modificación realizada por la proteína SUMO se la llama sumoilación.

Recordemos que la ubiquitinización es conocida como una señal de degradación. Cuando la proteína blanco es ligada a la ubiquitina, es reconocida por el proteasoma de 26S y luego degradada.

Procesos regulados por la sumoilación

La unión de la proteína SUMO al aminoácido lisina de la proteína sustrato es reversible ya que existe una familia de proteasas específicas, denominadas SENP (por sentrina proteasas), capaces de remover a SUMO de la proteína que etiquetaba. SUMO altera las propiedades bioquímicas de la proteína conjugada. Regulando de esta forma, entre otros procesos:

- localización y trafico intracelular

- estabilidad proteica e interacción proteína-proteína

- actividad transcripcional e interacción proteína-ADN

- señalización y transporte nucleo-citoplasmático

- replicación del ADN

- regulación del ciclo celular

- regulación de la replicación viral

- ubiquitinización (recientemente reportado)

En cuanto a su estructura SUMO es una proteína de 97 aminoácidos que posee homología con la ubiquitina. Ambas proteínas Sumo y la ubiquitina se unen a la misma secuencia consenso. Por lo tanto podría haber una competencia entre ambos procesos. Si una proteína es sumoilizada no podría luego ser ubiquitinizada, a menos que antes, SUMO, fuera removida por una proteasa específica. En concordancia con este razonamiento, algunos ejemplos demuestran que la ubiquitinización y la sumoilación de algunas proteínas podrían ser procesos antagónicos.

Definición de sumoilación

Definiremos a la sumoilación como un proceso reversible de modificación postranscripcional, que regula la actividad de las proteínas unidas covalentemente a la proteína SUMO.

La sumilación consta de 4 pasos, en forma similar a la ubiquitinización, estos son:

1- Maduración: la proteína sumo es activada por una peptidasa.

2- Activación: unión a la enzima activadora E1, proceso dependiente de ATP

3- Conjugación: transferencia de SUMO desde la enzima E1 a la proteína conjugadora E2 (UBC9).

4- Ligadura: Las enzimas E3 son las responsables de regular la unión de SUMO a sus proteínas sustrato. Realizan este proceso uniéndose tanto a la enzima conjugadora E2 como a la proteína sustrato. De esta forma pueden estimular la transferencia del modificador.

La sumoilación y la segregación de los cromosomas

Como señalamos anteriormente la sumoilación utiliza una sola enzima conjugadora, denominada E2 (UBC9), para unir la proteína SUMO a sus sustratos. Estudios recientes indican que si la sumoilación falla por una mutación en UBC9, la viabilidad de los embriones se ve comprometida, ya que esta vía estaría involucrada en la estabilidad y segregación de los cromosomas.

Las levaduras con la proteína SUMO mutada muestran problemas en la mitosis y en la segregación de los cromosomas. Se ha establecido que la sumoilación es esencial para reclutar y retener las proteínas del cinetocoro.

Estos y otros ejemplos implican a la sumoilación como un importante factor en la segregación de los cromosomas y por lo tanto en la división celular.

El transporte núcleo-citoplasmático es regulado por la sumoilación

Sabemos que la proteína Ran juega un importantísimo papel en el transporte a través del complejo del poro nuclear (CPN).

La actividad de la proteína Ran depende a su vez de la proteína activadora 1 de la Ran GTPasa (RanGAP1).

Esta proteína RanGAP1 una vez sumoilizada es transportada al CPN, donde activa a la proteína RAN permitiendo un transporte nucleo-citoplasmático normal. Pero si la sumoilación de RanGAP1 falla, no es transportada luego al CPN y se altera todo el transporte entre el núcleo y el citoplasma.

Por lo tanto la sumoilación es determinante en el transporte nuclear.

La respuesta celular a la hipoxia y la sumoilación

La hipoxia, es una condición potencialmente peligrosa, donde la concentración de oxigeno es muy baja y que requiere una respuesta adaptativa muy rápida del metabolismo celular.

Condiciones de hipoxia pueden encontrarse en los tumores (a medida que el tumor crece, las células en el interior de la masa tumoral reciben menos oxigeno y sufren necrosis), así como en el desarrollo embrionario normal.

La hipoxia dispara una importante respuesta transcripcional que promueve el desarrollo vascular (nuevos vasos sanguíneos, angiogénesis) así como la formación de nuevos eritrocitos (eritropoyesis). La hipoxia también potencia la glucólisis a través del aumento de la trascripción de los genes Glut-1 que codifican transportadores de glucosa.

¿Cuál es el gen regulador maestro de la hipoxia?

El gen regulador maestro de la hipoxia, es el factor inducible por la hipoxia (HIF). El HIF consiste de dos subunidades, una de las cuales, la HIFα, sufre una intrincada regulación dependiente de los niveles de oxigeno. Por ejemplo, el HIFα, posee un dominio denominado ODD (degradación dependiente de oxigeno). Si los niveles de oxigeno son normales, el dominio ODD del HIFα, es hidroxilado, siendo potenciada de esta forma la ubiquitinización del HIFα y luego degradado.

Si las condiciones son de hipoxia, HIFα escapa a la degradación, aumentando la trascripción de los genes responsables del desarrollo de los vasos sanguíneos como el del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y del aumento de la eritropoyesis, vía estimulación de la síntesis de la eritropoyetina (Epo).

¿Cuál es el papel de la sumoilación en la hipoxia?

Algunos trabajos, reportan que en condiciones de hipoxia, el HIFα es sumoilizado, esto aumentaría su estabilidad e impediría que fuera degradado vía ubiquitinización (ver mas arriba, la ubiquitinización y la sumoilación como procesos antagónicos). De esta forma el HIFα, escapa a la degradación activando la trascripción de los genes necesarios para corregir la situación de hipoxia.

Un importante descubrimiento de investigadores argentinos

Recientemente en la revista CELL, un equipo de investigadores argentinos, dirigidos por el investigador Eduardo ARTZ, describe el descubrimiento de un nuevo regulador de HIFα.

Este nuevo regulador llamado RSUME (por RWD-containing Sumoylation Enhancer), es decir potenciador de la sumoilación que contiene el dominio RWD (un dominio específico para las interacciones proteína-proteína), también es inducido por hipoxia.

Por lo tanto en hipoxia RSUME se sobreexpresa, potenciando la sumoilación de HIFα, aumentando su estabilidad y escapando a la degradación. Al poder acumularse HIFα en el núcleo este termina induciendo entre otros al VEGF, para que comience la angiogénesis y pueda llegar mas oxigeno al tumor.

Por lo tanto al potenciar la sumoilación de HIFα y prevenir su degradación, RSUME es un importante factor en la supervivencia del tumor cuando este crece y las células de su interior sufren de hipoxia. Si pudiera bloquearse la función de RSUME, entonces el tumor podría detener su crecimiento.

Nuevos trabajos entran en conflicto con reportes previos

En un excelente ejemplo de cómo funciona el trabajo científico, solo un mes después de la publicación del descubrimiento de RSUME, un equipo norteamericano dirigido por Edward Yeh, entrega otra visión de la regulación de HIFα, que por lo menos parcialmente contrasta con los conocimientos previos.

En estos trabajos, se muestra que es necesario que una proteasa, la SENP1, de la familia de las sentrinas, remueva la proteína SUMO (desumoilación) del HIFα para que sea estabilizado y pueda estimular la trascripción.

Durante la embriogénesis, uno de los disparadores para la eritropoyesis es la hipoxia fisiológica que se produce durante el crecimiento del embrión. Nuevamente es HIFα el regulador maestro, que induce tanto la angiogénesis como la eritropoyesis.

Este grupo de investigadores, demostró que si la desumoilación falla (por ejemplo si el gen de la proteasa es mutado), no se produce la eritropoyesis normal y los embriones mueren. Por lo tanto la estabilización de HIFα no se produciría mediante la sumoilación sino por la desumoilación. Es mas, según el grupo de Yeh, la sumoilación de HIFα, promueve su degradación vía ubiquitinización.

Estas investigaciones del equipo de Yeh, de la Universidad de Texas, no explican como o por que el HIFα es sumoilizado cuando hay hipoxia.

Como vemos este trabajo muestra contrastes con lo reportado por el equipo de Eduardo Artz.

Pero de esta forma, con dos o más hipótesis diferentes que compiten, y múltiples grupos de investigación involucrados, que seguramente profundizarán y ampliarán nuestro conocimiento sobre los reguladores maestros del metabolismo celular como el HIF.

2007-11-13T17:03:00.000-03:00

Crean un super ratón en forma completamente inesperada

Por: Lionel Valenzuela Perez

La enzima Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa (PEPCK), participa de la gluconeogénesis, un proceso que involucra la formación de glúcidos a partir de precursores no glucídicos, como por ejemplo, los aminoácidos. Esta función de la enzima era bien conocida en el hígado y riñón, pero en otros tejidos, como músculo, colon y glándula mamaria, entre otros, se sabía mucho menos de su funcionamiento. Por esta razón los investigadores se propusieron diseñar un ratón que sobreexpresara el gen de la PEPCK citosolica (PEPCK-C) del músculo esquelético para ver que efectos metabólicos y fisiológicos se producían.

El cDNA de la PEPCK-C fue unido al promotor de la alfa-actina del músculo esquelético, de esta forma logramos que el gen se exprese en el músculo esquelético.

Los resultados fueron más que sorprendentes. Los ratones transgénicos, son siete veces más activos, que los ratones normales y corren al doble de velocidad que sus ratones control. Un ratón normal corre 0,2 km comparados con los 2-6 km que corre el ratón manipulado genéticamente. Pueden estar corriendo 20 metros por minuto durante 5 o 6 horas. No se acalambran porque acumulan la mitad de ácido láctico que los ratones no manipulados.

No solamente son más activos, sino que son mucho más longevos y mantienen su fertilidad por más tiempo. La grasa corporal es mucho menor en un “super ratón”, “viejo” que en los ratones jóvenes normales (WT). Esto a pesar de que los “super ratones” comen 60% más que sus controles.

El músculo esquelético muestra además un número mayor de mitocondrias y de triglicéridos, una demostración gráfica del uso continuo de los ácidos grasos por parte del ratón PEPCK-C durante el ejercicio.

¿Hubo algunos efectos negativos? Si, los ratones PEPCK-C son más agresivos que los ratones wild-type (WT).

Este trabajo tiene, profundas implicancias en varias ramas, inclusive evolutivas, ya que demuestra que la sobreexpresión de un solo gen puede cambiar múltiples aspectos de la fisiología y del metabolismo de un animal.

El trabajo fue publicado originalmente en el Journal of Biological Chemistry.

Imágenes y video tienen esa procedencia.

http://www.jbc.org/cgi/content/short/282/45/32844

2007-10-19T11:52:00.001-03:00

La vida interior de una célula

Les dejo aquí, este excelente video de la Universidad de Harvard. No sólo esta muy bien hecho, sino que esta muy actualizado y nos muestra a las células como un universo muy complejo, lleno de armonía y belleza.

La traducción es propia, así que disculpen los errores.

Espero que les guste tanto como a mí.

Lionel Valenzuela Pérez

Pd: Les recomiendo el artículo del día de hoy del diario La Nación, sobre el descubrimiento de un gen regulatorio maestro, por investigadores argentinos. Excelente trabajo de la periodista Nora Bar. Les dejo el link:

http://www.lanacion.com.ar/EdicionImpresa/cienciasalud/nota.asp?nota_id=954587&pid=3369274&toi=5283

2007-10-11T01:53:00.000-03:00

Alí Babá y los 40 camellos

Por Lionel Valenzuela Perez

¡Estudiantes aburridos, toman por asalto el laboratorio!

Tan fantásticos como los relatos de las mil y una noches, podrían ser las historias que rodean a algunos descubrimientos científicos. Quien imaginaría que la nave del desierto, el camello, guardaría un importante secreto en su sangre. Un descubrimiento que podría revolucionar el tratamiento de decenas de enfermedades.

Esta historia, comienza en los años ochenta cuando Raymond Hammers, inmunólogo, en ese momento en la Universidad libre de Bruselas, trata de resolver un problema. Dos de sus alumnos, estudiantes de grado, se han quejado que los trabajos prácticos, son aburridos y sus resultados muy predecibles. Preocupado, comenzó a buscar en las heladeras del laboratorio, tal vez podría encontrar algo exótico con lo que entretener a sus alumnos. Encontró medio litro de sangre de camello destinada a la investigación en la enfermedad del sueño. Decidió separar un poco para sus alumnos y proponerles, poner a prueba un protocolo para separar anticuerpos de camello. ¿Serian capaces de lograrlo?

El resultado fue sorprendente y dejó a todos confundidos, algo nuevo había en la sangre de estos extraños animales.

De esta forma completamente inesperada, como frotando la lámpara de Aladino, encontraron que en la sangre de camello, además de los anticuerpos normales presentes en la sangre de todos los vertebrados, los camellos poseían, un nuevo tipo de anticuerpos, mucho mas pequeños, resistentes a los cambios de pH y de temperatura.

Un estudio mas detallado de estos anticuerpos revelo, que estaban formados por dímeros de cadenas pesadas (H), sin cadenas ligeras (L). A su vez las cadenas H carecían del dominio CH1 (esta pérdida resulta de una alteración del splicing del exón que codifica el dominio CH1 que impide su trascripción al ARNm y no de una supresión en el gen correspondiente), siendo por lo tanto mas pequeñas que las cadenas H convencionales. Este tipo de anticuerpos paso a denominarse IgGH

Quimioterapia sin efectos adversos

Todos conocen, los terribles efectos de la quimioterapia en enfermos de cáncer. Nauseas, pérdida de cabello, vómitos, anemia, fatiga, entre otros. El principal objetivo en la lucha contra el cáncer es eliminar las células tumorales, para esto se utilizan compuestos fuertemente tóxicos, pero que desafortunadamente, también son afectan al resto de las células del cuerpo, especialmente los epitelios y células de rápida división celular, como las células de la medula ósea, precursoras de las células sanguíneas. Por esta razón los investigadores han tratado de desarrollar terapias mas especificas que respeten las células sanas del organismo.

Ciencia básica, ciencia aplicada

Desde el descubrimiento por Cesar Milstein y Georges J.F. Köhler de los anticuerpos monoclonales (anticuerpos que se unen específicamente a un solo antígeno), se han diseñado diversas estrategias para utilizarlos como misiles “inteligentes” para llevar hasta las células tumorales, compuestos que las destruyan, como toxinas, radioisótopos o moléculas, capaces de liberar radicales libres (deletéreos para las células) al ser iluminados con un láser. Lograríamos de esta forma destruir en forma selectiva las células cancerígenas, sin afectar a las células normales.

Actualmente existen diez medicamentos, basados en anticuerpos. Pero tienen algunos problemas y pueden ser mejorados. Una de las dificultades es su gran tamaño que impide a los anticuerpos penetrar en el tumor, y ejercer su efecto deletéreo sobre el tumor. Otro de los problemas es que son moléculas muy complejas, lo cual dificulta enormemente su producción a gran escala con los métodos actuales.

Los anticuerpos de camello son mucho más pequeños y su estructura es más simple, ya que como antes dijimos, carecen de las cadenas livianas. Por lo tanto son más fáciles de producir en diferentes sistemas, por ejemplo en Escherichia coli o en levaduras. Esto permitirá que su producción sea mucho más económica. Otra gran ventaja es su extraordinaria similitud con las secuencias humanas lo que los hace muy poco antigénicos (no habría problemas de rechazo). Dadas todas estas ventajas numerosos laboratorios se han dedicado a su investigación y desarrollo, conjuntamente con empresas que han aportado el capital necesario.

¡Cuanto más pequeños mejor!

La empresa Ablynx, fue creada específicamente para desarrollar nuevos productos a partir de las posibilidades que brindan los anticuerpos de camello.

Uno de sus primeros objetivos fue desarrollar la tecnología para reducir aún más el tamaño de los anticuerpos, dejando solamente, de la cadena pesada, la región responsable de la unión al antígeno, llamada región variable. Es así, que se diseñaron los nanoanticuerpos, de un décimo del tamaño de un anticuerpo normal. Estas proteínas terapéuticas derivadas de los anticuerpos son muy estables y solubles. Debido a su pequeño tamaño pueden inhibir enzimas uniéndose a los sitios activos o unirse a receptores.

Los nanoanticuerpos tendrían grandes ventajas, en sus aplicaciones practicas sobre las terapias actuales basadas, en anticuerpos normales ya sean humanos, murinos (de ratón) o humanizados (de ratón manipulados genéticamente para ser similares a los humanos y así evitar reacciones inmunes). En estas terapias, los anticuerpos deben ser inyectados, en cambio los nanoanticuerpos, podrían ser administrados por vía oral, debido a su solubilidad y resistencia al ph acido y a las proteasas del estomago. Luego podrían ser absorbidos por vía intestinal y penetrar al torrente sanguíneo.

Los resultados iniciales logrados con los nanoanticuerpos son muy prometedores. Ablynx, ya ha obtenido varias patentes y se encuentran varios de sus productos en distintas fases de investigación

¿Sr. Almacenero, tiene usted algo para el alzheimer?

-Señora, tiene usted cáncer –dijo el medico, sin emoción- pero no se preocupe, cruce enfrente y cómprese un yogur de frambuesa, ese tiene los anticuerpos que usted necesita…

Parece increíble no, pero tal vez no estemos tan lejos de esta idea anticipatoria.

Al menos eso es lo que sugiere, Luís Ángel Fernández Herrero, Dr. en Biología Molecular de un grupo de investigación que estudia la secreción de proteínas y expresión de anticuerpos en Escherichia coli, una bacteria muy utilizada en biotecnología.

Este grupo de investigadores ha centrado su atención en la secreción por parte de la bacteria de anticuerpos recombinantes. Como los anticuerpos son muy específicos podrían utilizarse contra diversas patologías. El investigador puntualiza dos alternativas, la primera seria utilizar los anticuerpos solos, producirlos en grandes cantidades, purificarlos y luego administrarlos a los pacientes. La segunda alternativa, seria tomar un prebiótico (como el yogur o la leche fermentada), que contuviera bacterias no patógenas, productoras de anticuerpos. Estas bacterias producirían anticuerpos que podrían actuar localmente o alcanzar el torrente sanguíneo, combatiendo ciertas enfermedades.

Esta línea de investigación, se ha visto potenciada, por el descubrimiento de los anticuerpos de camello, que como ya hemos visto son mas pequeños, sencillos y estables. Todo esto facilita enormemente su producción y secreción por las bacterias.

Los camélidos, máquinas de supervivencia que protegen muy bien a sus crías

Los camellos, son animales que poseen una fisiología única, adaptados a climas muy inhóspitos, poseen además un sistema inmunológico muy robusto, resistente a las infecciones virales. Por ejemplo, son inmunes al virus de la aftosa que afecta a otros mamíferos.

Los camélidos sudamericanos, alpaca, llama, guanaco y vicuña, también poseen estos anticuerpos. Se ha demostrado la presencia tanto de IgG como de IgGH en la sangre y en la leche. Lo que abre interesantes perspectivas de investigación y aplicación, desarrollando nuevos productos.

Es muy importante destacar que la transmisión de las inmunoglobulinas de madre a hijo se produce en la llama y en la alpaca fundamentalmente a través de la absorción del calostro neonatal (inmunidad neonatal). Los anticuerpos presentes en el calostro y en la leche de los camélidos son las IgG. En cambio los mamíferos que transfieren las IgG a través de la placenta, poseen IgA secretoria en la leche y el calostro. Esta IgA posee efectos protectores a nivel del tracto gastrointestinal, sin penetrar en la circulación. En los mamíferos que suministran IgG con el calostro, estas tienen el doble efecto de proteger el tracto gastrointestinal y de penetrar en la circulación sanguínea.

La leche de las camellas también, posee otras importantes características, rica en vitamina B, vit.C, rica en calcio y con diez veces mas hierro que la leche de vaca, es además capaz de revertir cuadros de intolerancia a la lactosa y alergias. Carece de beta-lacto globulina (una de las proteínas de la leche) y la caseína que posee es diferente a la de la vaca. Esto hace que sea menos alergénica. Varios países de medio oriente y de África, comercializan este tipo de leche con grandes ventajas. Sin embargo existen algunas dificultades, como la falta de un método para conservarla en envases por largos periodos, ya que esta leche no es compatible con el proceso de ultra alta temperatura (UAT).

Tal vez no este muy lejano el momento donde se comercialice en todo el mundo leche de camella, rica en anticuerpos (que no solo protegerán nuestro tracto gastrointestinal de infecciones virales o bacterianas, sino que penetraran en la circulación sanguínea y llegaran a todos los tejidos) que ayuden a tratar o prevenir, infecciones, alergias, artritis remautoidea, cáncer o alzheimer.

2007-10-04T19:56:00.000-03:00

¿Dr. House o no Dr. House?

Por Lionel Valenzuela Perez

Preguntas con respuestas

A veces, nuestros alumnos, nos preguntan:

- ¿Es necesario saber bioquímica para ser medico o biólogo?

- ¿De que le sirve a un médico conocer las vías metabólicas?

Una respuesta posible, podría ser:

- Si, absolutamente, para salvar la vida de tus pacientes y no enviar a sus padres a la cárcel, siendo estos completamente inocentes.

¿Pero que tipo de respuesta es esta?

Solo una de las tantas posibles.

Un error de diagnóstico

En 1989 Patricia Stalling lleva a su hijo de 3 meses, Ryan, a la sala de emergencia del hospital para niños Cardinal Glennon de St. Louis. El niño presenta, un cuadro muy grave, dificultades para respirar, vómitos incontrolables y problemas gástricos. El médico tratante, un toxicólogo, examina al niño y llega a la conclusión de que sus síntomas son producto de un envenenamiento con etilenglicol (un aditivo anticongelante muy común). Estas sospechas fueron confirmadas por el laboratorio del hospital y por un laboratorio privado, en forma independiente.

Luego de su recuperación, el niño fue enviado a una familia de custodia temporal. A los padres se les permitía visitas supervisadas. En una de esas visitas, los padres estuvieron un momento a solas con el bebe, y luego de esto el niño se descompenso y murió.

Los padres fueron acusados de homicidio en primer grado. Los primeros análisis de la sangre del niño mostraron la presencia de grandes cantidades de etilenglicol y trazas en la mamadera con la que la madre había alimentado a su hijo durante la visita.

Ya en prisión Patricia Stalling, se dio cuenta que estaba embarazada. Ella y su esposo habían hecho un gran experimento. En febrero de 1990 nació su segundo hijo David Stalling que fue puesto en custodia, con una familia sustituta. Pero a las pocas semanas mostró los mismos síntomas que su hermano fallecido. El diagnostico fue acidemia metil malónica. Una enfermedad que tiene los mismos síntomas que la intoxicación por etilenglicol. A pesar de esto la fiscalía rechazo los nuevos argumentos de la defensa y la madre fue condenada, ya que se consideraba probado por los análisis de sangre y de la mamadera el envenenamiento con etilenglicol.

Parecia un caso cerrado, pero...

¿Qué es la acidemia metil malónica?

Es un error congénito del metabolismo. Son enfermedades que se originan al producirse una mutación en un gen que altera la constitución genética de una persona, desorganizando sus funciones normales, llevando a una alteración fisiológica que origina los siguientes problemas:

1. No síntesis de un compuesto esencial para el organismo.

2. Acumulación de compuestos intermediarios tóxicos para el SNC.

3. Acumulación de compuestos que producen daño a la célula que la produce.

4. Estimulación de vías alternas con producción de sustancias no deseadas.

En una descripción mas detallada, la acidemia metil malónica (se encuentra acido metil malónico en sangre), es una enfermedad hereditaria, autosomal recesiva, provocada por un defecto en la enzima metil malonil CoA mutasa (MCM). Esta enzima es necesaria para el metabolismo de ciertos aminoácidos (isoleucina, valina, threonina y metionina), colesterol y ciertos ácidos grasos. Cuando las proteínas son degradadas, estos aminoácidos pueden ser convertidos en metilmalonil CoA, que gracias a la MCM puede transformarse en succinil CoA un intermediario del Ciclo de Krebs. Así estos aminoácidos entran en las vías que pueden suplir de energía a la célula. Cuando la MCM esta mutada, el malonil CoA no puede ser convertido en succinil CoA y se acumula en sangre y orina, como acido metil malónico. Provocando ataques, parálisis, daño en los riñones y en el hígado, problemas de crecimiento, retraso mental y en última instancia la muerte. La enfermedad se da en uno sobre 48000 nacimientos aproximadamente, en sus distintas formas. Desde 1985 existe un tratamiento (con L-carnitina y metronidazol), que permite a los niños que sobreviven a los primeros ataques, sobrellevar una vida relativamente normal.

¿La televisión salva vidas?

Luego de escuchar sobre el caso de la señora Stalling, en un show televisivo, William Slay, jefe del departamento de biología Molecular y James Shoemaker jefe del laboratorio de estudios metabólicos de la universidad de St. Louis, comenzaron a investigar este caso. Junto a ellos trabajo Piero Rinaldo un experto en enfermedades metabólicas de la escuela de medicina de la universidad de Yale.

Como primer paso decidieron analizar la sangre de Ryan. Encontraron grandes cantidades de acido metil malónico y nada de etilenglicol, el veneno supuestamente utilizado. También hallaron enormes concentraciones de cuerpos cetónicos y acido metil malónico en la orina, algo completamente acorde con la aciduria metilmalónica.

La mamadera no pudo ser testeada porque desapareció en forma misteriosa.

Estos resultados no coincidían con los análisis previamente realizados. Una investigación más profunda revelo, que el laboratorio del hospital, no respeto sus propios protocolos. Ya que el perfil de muestras de la sangre de Ryan no coincidía con las muestras patrón con etilenglicol utilizadas por el hospital. A pesar de eso el laboratorio del hospital sostuvo que había encontrado etilenglicol en la sangre del paciente. Por otra parte el laboratorio privado, detecto una molécula inusual en la sangre de Ryan, pero no la identificaron correctamente, confundieron el pico de la detección del acido metilmalónico, en el HPLC (Cromatografía Liquida de Alta Eficiencia), asumiendo que era etilenglicol. También se determino que aunque no habían encontrado nada inusual en las muestras de la mamadera sostuvieron la presencia de etilenglicol.

Luego de estos hallazgos, Patricia Stalling, fue absuelta de todos los cargos.

Esta es una dramática demostración de que un diagnostico adecuado puede salvar a los pacientes que sufren enfermedades metabólicas poco comunes. Un conocimiento apropiado de las vías metabólicas y de los errores congénitos del metabolismo, es necesarios para un diagnostico y manejo, correcto e inmediato.

¿Que es la detección metabólica del recién nacido?

Son exámenes de laboratorio para detectar enfermedades innatas con alteraciones en los procesos bioquímicos o congénitos.

La experiencia mundial ha demostrado que el 20-30% de los casos de mortalidad Pediátrica hospitalaria, tiene como base una enfermedad genética.

Debe realizarse una evaluación a los bebes de los 2 a 8 días de nacidos. Hasta los 6 meses de edad. Hay que tener en cuenta que los bebes que sufren estas enfermedades usualmente aparecen completamente normales e inicialmente no presentan sintomas. De alli, la importancia de realizar estos estudios y de seguir mejorando el tratamiento y deteccion temprana de las enfermedades metabólicas.

2007-10-01T22:43:00.000-03:00

¿Fotosíntesis sin luz?

Por Lionel Valenzuela Pérez

El primer descubrimiento

La exploración de los fondos abisales del mar desde los 200 metros de profundidad hasta las grandes llanuras a 4.000-6.000 metros de profundidad ha revelado miles de nuevas especies. A estas profundidades donde no llega la luz, las presiones son enormes y el agua solo llega a los 2ºC se pensaba que la fauna estaría formada casi exclusivamente por animales carroñeros y bacterias heterótrofas.

Luego hace treinta años, se descubrían los respiraderos hidrotermales (también llamadas fumarolas océanicas). Un ecosistema completamente nuevo que no dependía para su supervivencia de la luz solar. Alrededor de estos respiraderos hidrotermales o fumarolas (por donde surgen corrientes de agua de hasta 400ºC, muy ricas en minerales), florecía una comunidad con una gran variedad de especies (mas de 300 especies distintas han sido descubiertas hasta la fecha). Este ecosistema depende de bacterias y arqueas, quimioautótrofas. Realizan un proceso llamado quimiosíntesis, donde moléculas como el sulfuro de hidrogeno le sirven como fuente de energía para reducir el CO2 y sintetizar biomoléculas.

Estas bacterias son la principal fuente de alimentación de todos los demás organismos circundantes. Algunos de los organismos presentes en las hendiduras oceánicas se alimentan de bacterias para absorber energía, pero hay también gusanos tubícolas, que se alimentan de manera menos convencional. No tienen intestinos ni sistema digestivo pero en sus tejidos se incrustan miles de millones de bacterias vivas (cada gramo de gusano contiene 10 mil millones de bacterias) que satisfacen sus necesidades metabólicas. A su vez, los gusanos aporta a esas colonias bacterianas todo el sulfuro de hidrógeno que necesitan.

Sin embargo este podría no ser el único tipo de autótrofo del ecosistema. Recientemente, se ha descubierto que además de estas bacterias y arqueas quimioautótrofas, existen bacterias fotosintéticas que aprovechan la radiación infrarroja, emanada de los respiraderos hidrotermales.

Luz en las profundidades

Todo cuerpo con una temperatura por encima del cero absoluto emite radiación electromagnética, como los rayos infrarrojos, que son invisible a nuestros ojos. A medida que un cuerpo se calienta, comienza a emitir mas radiación y de longitud de onda más corta. Esto puede verse con un filamento de metal calentado, que al aumentar su temperatura va poniéndose rojo, luego naranja y finalmente blanco, emitiendo luz visible.

Las vertientes hidrotermales al estar a mayor temperatura que las frías aguas circundantes, emiten radiación infrarroja que ciertas bacterias y animales podrían detectar y aprovechar.

Durante los primeros años que siguieron al descubrimiento de los respiraderos, no se descubrió que la radiación infrarroja tuviera alguna función biológica. Luego aparecieron pruebas de que ciertos camarones y cangrejos ciegos, poseen pigmentos que no permiten ver imágenes pero si sirve para detectar, cantidades de luz extremadamente tenues, tal vez para evitar acercarse o alejarse demasiado de las vertientes hidrotermales. Unica fuente de nutrientes del desolado fondo marino.

Los investigadores, ante este descubrimiento se preguntaron inmediatamente, si esta luz tan tenue, cercana al rojo, podría mantener algún tipo de organismo fotosintético. Parecía una suposición descabellada: ¡fotosíntesis en los abismos marinos! Pero esta suposición tenía sus fundamentos ya que poco tiempo antes se habían encontrado bacteria verdes del azufre que viven en aguas pobres en oxigeno y hacían fotosíntesis en aguas profundas y prácticamente desprovistas de luz en el Mar Negro.

Las bacterias verdes del azufre campeonas de la fotosíntesis

Estas bacterias del Mar Negro poseen bacterioclorofila y pueden hacer fotosíntesis a más de 100 metros de profundidad (donde la luz llega extremadamente filtrada) y reina la oscuridad. En esta situación una molécula de bacterioclorofila, captura un fotón cada ocho horas, por lo tanto estas bacterias deben hacer acopio de la luz en forma extremadamente eficaz. Además es la única forma en que pueden sobrevivir ya que no poseen un metabolismo alternativo (otras bacterias pueden hacer fermentación y si las condiciones lo permiten pueden hacer fotosíntesis, para acelerar su crecimiento), pero este no es el caso de las bacterias verdes del azufre, dependen exclusivamente de la fotosíntesis.

Por lo tanto el mejor candidato para encontrar una bacteria fotosintética, en las condiciones extremas y sin luz solar de los respiraderos hidrotermales son las bacterias verdes del azufre o alguna bacteria relacionada con ellas.

¡Eureka!

Es así que el grupo liderado por Robert Blankenship, un experto en fotosíntesis de la Universidad del Estado de Arizona , tuvo que convencer al departamento de Astrobiología de la NASA de buscar bacterias fotosintéticas a miles de metros de profundidad en la oscuridad mas absoluta. Las intensidades de luz medidas en los respiraderos hidrotermales son de cien a un millón de veces más tenues que las medidas en el Mar Negro. Pero contra todos los pronósticos, los investigadores descubrieron una nueva especie de bacteria fotosintética, en las muestras tomadas en los respiraderos hidrotermales frente a las costas de Costa Rica, en el océano Pacifico.

¿Que son los clorosomas?

¿Como es posible que las bacterias puedan hacer fotosíntesis con intensidades lumínicas tan bajas, provenientes de la radiación geotérmica de las fumarolas?

La respuesta esta en los clorosomas, vesículas oblongas situadas por debajo de la membrana citoplásmica, que contienen los pigmentos antena de las bacterias fotosintéticas verdes. Se disponen por debajo de la membrana citoplásmica, sin estar en continuidad con ella, aunque en muchos casos aparecen conectadas a través de un pedúnculo de naturaleza no lipídica.

Estos clorosomas encauzan los fotones atrapados hacia la maquinaria biosintética necesaria para transformar la energía lumínica en energía química, y así poder sintetizar biomoléculas.

Conclusiones y futuros trabajos

Resta aun identificar, a esta nueva especie de bacteria verde del azufre, para ello será necesario mejorar los métodos de identificación (por ejemplo identificación de los pigmentos fotosintéticos), cultivo y secuenciación por la técnica de PCR de los ácidos nucleicos, encontrados en las muestras de las aguas hidrotermales.

Desde una perspectiva histórica podemos ver como estos trabajos han cambiado la visión que teníamos de la vida sobre la tierra. Ahora podemos encontrar ecosistemas independientes de la luz solar, bacterias que viven en el suelo a miles de metros de profundidad o en aguas termales, en cristales de sal en las minas o en lagos congelados en la Antártida. Los seres vivos son extremadamente resistentes y adaptables, esa es una lección que hemos aprendido.

Estos descubrimientos, no solo han mejorado nuestra comprensión sobre la vida en nuestro planeta, sino que han ampliado los hábitats donde podría haber vida extraterrestre, desde los fríos desiertos de Marte, a los océanos subterráneos de Europa (una de las lunas de Júpiter) hasta las nubes de metano de Titán (una de las lunas de Saturno), podrían ser todos buenos candidatos para descubrir que hay vida mas allá de nuestro planeta.