¡Sumo si, karate no!

Por: Lionel Valenzuela Perez

¡Que es la sumoilación, que alguien me lo expliqueeeeeeeee!

Paciencia jóvenes padawan (es que hoy vi “La venganza de los Siths”).

La sumoilación es una modificación post-traduccional, reversible, que tiene como objetivo unir covalentemente una o mas proteínas SUMO a un aminoácido lisina de una proteína blanco. La proteína blanco queda de esta forma “etiquetada” y preparada para diferentes procesos biológicos.

Se llama SUMO (small ubiquitin-like modifier) a una familia de pequeñas proteínas que modifican covalentemente a otras proteínas, en forma similar a como lo hace la ubiquitina. De allí su denominación en ingles y el acrónimo.

Así como la modificación postraduccional llevada acabo por la ubiquitina se la denomina ubiquitinización a la modificación realizada por la proteína SUMO se la llama sumoilación.

Recordemos que la ubiquitinización es conocida como una señal de degradación. Cuando la proteína blanco es ligada a la ubiquitina, es reconocida por el proteasoma de 26S y luego degradada.

Procesos regulados por la sumoilación

La unión de la proteína SUMO al aminoácido lisina de la proteína sustrato es reversible ya que existe una familia de proteasas específicas, denominadas SENP (por sentrina proteasas), capaces de remover a SUMO de la proteína que etiquetaba. SUMO altera las propiedades bioquímicas de la proteína conjugada. Regulando de esta forma, entre otros procesos:

- localización y trafico intracelular

- estabilidad proteica e interacción proteína-proteína

- actividad transcripcional e interacción proteína-ADN

- señalización y transporte nucleo-citoplasmático

- replicación del ADN

- regulación del ciclo celular

- regulación de la replicación viral

- ubiquitinización (recientemente reportado)

En cuanto a su estructura SUMO es una proteína de 97 aminoácidos que posee homología con la ubiquitina. Ambas proteínas Sumo y la ubiquitina se unen a la misma secuencia consenso. Por lo tanto podría haber una competencia entre ambos procesos. Si una proteína es sumoilizada no podría luego ser ubiquitinizada, a menos que antes, SUMO, fuera removida por una proteasa específica. En concordancia con este razonamiento, algunos ejemplos demuestran que la ubiquitinización y la sumoilación de algunas proteínas podrían ser procesos antagónicos.

Definición de sumoilación

Definiremos a la sumoilación como un proceso reversible de modificación postranscripcional, que regula la actividad de las proteínas unidas covalentemente a la proteína SUMO.

La sumilación consta de 4 pasos, en forma similar a la ubiquitinización, estos son:

1- Maduración: la proteína sumo es activada por una peptidasa.

2- Activación: unión a la enzima activadora E1, proceso dependiente de ATP

3- Conjugación: transferencia de SUMO desde la enzima E1 a la proteína conjugadora E2 (UBC9).

4- Ligadura: Las enzimas E3 son las responsables de regular la unión de SUMO a sus proteínas sustrato. Realizan este proceso uniéndose tanto a la enzima conjugadora E2 como a la proteína sustrato. De esta forma pueden estimular la transferencia del modificador.

La sumoilación y la segregación de los cromosomas

Como señalamos anteriormente la sumoilación utiliza una sola enzima conjugadora, denominada E2 (UBC9), para unir la proteína SUMO a sus sustratos. Estudios recientes indican que si la sumoilación falla por una mutación en UBC9, la viabilidad de los embriones se ve comprometida, ya que esta vía estaría involucrada en la estabilidad y segregación de los cromosomas.

Las levaduras con la proteína SUMO mutada muestran problemas en la mitosis y en la segregación de los cromosomas. Se ha establecido que la sumoilación es esencial para reclutar y retener las proteínas del cinetocoro.

Estos y otros ejemplos implican a la sumoilación como un importante factor en la segregación de los cromosomas y por lo tanto en la división celular.

El transporte núcleo-citoplasmático es regulado por la sumoilación

Sabemos que la proteína Ran juega un importantísimo papel en el transporte a través del complejo del poro nuclear (CPN).

La actividad de la proteína Ran depende a su vez de la proteína activadora 1 de la Ran GTPasa (RanGAP1).

Esta proteína RanGAP1 una vez sumoilizada es transportada al CPN, donde activa a la proteína RAN permitiendo un transporte nucleo-citoplasmático normal. Pero si la sumoilación de RanGAP1 falla, no es transportada luego al CPN y se altera todo el transporte entre el núcleo y el citoplasma.

Por lo tanto la sumoilación es determinante en el transporte nuclear.

La respuesta celular a la hipoxia y la sumoilación

La hipoxia, es una condición potencialmente peligrosa, donde la concentración de oxigeno es muy baja y que requiere una respuesta adaptativa muy rápida del metabolismo celular.

Condiciones de hipoxia pueden encontrarse en los tumores (a medida que el tumor crece, las células en el interior de la masa tumoral reciben menos oxigeno y sufren necrosis), así como en el desarrollo embrionario normal.

La hipoxia dispara una importante respuesta transcripcional que promueve el desarrollo vascular (nuevos vasos sanguíneos, angiogénesis) así como la formación de nuevos eritrocitos (eritropoyesis). La hipoxia también potencia la glucólisis a través del aumento de la trascripción de los genes Glut-1 que codifican transportadores de glucosa.

¿Cuál es el gen regulador maestro de la hipoxia?

El gen regulador maestro de la hipoxia, es el factor inducible por la hipoxia (HIF). El HIF consiste de dos subunidades, una de las cuales, la HIFα, sufre una intrincada regulación dependiente de los niveles de oxigeno. Por ejemplo, el HIFα, posee un dominio denominado ODD (degradación dependiente de oxigeno). Si los niveles de oxigeno son normales, el dominio ODD del HIFα, es hidroxilado, siendo potenciada de esta forma la ubiquitinización del HIFα y luego degradado.

Si las condiciones son de hipoxia, HIFα escapa a la degradación, aumentando la trascripción de los genes responsables del desarrollo de los vasos sanguíneos como el del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y del aumento de la eritropoyesis, vía estimulación de la síntesis de la eritropoyetina (Epo).

¿Cuál es el papel de la sumoilación en la hipoxia?

Algunos trabajos, reportan que en condiciones de hipoxia, el HIFα es sumoilizado, esto aumentaría su estabilidad e impediría que fuera degradado vía ubiquitinización (ver mas arriba, la ubiquitinización y la sumoilación como procesos antagónicos). De esta forma el HIFα, escapa a la degradación activando la trascripción de los genes necesarios para corregir la situación de hipoxia.

Un importante descubrimiento de investigadores argentinos

Recientemente en la revista CELL, un equipo de investigadores argentinos, dirigidos por el investigador Eduardo ARTZ, describe el descubrimiento de un nuevo regulador de HIFα.

Este nuevo regulador llamado RSUME (por RWD-containing Sumoylation Enhancer), es decir potenciador de la sumoilación que contiene el dominio RWD (un dominio específico para las interacciones proteína-proteína), también es inducido por hipoxia.

Por lo tanto en hipoxia RSUME se sobreexpresa, potenciando la sumoilación de HIFα, aumentando su estabilidad y escapando a la degradación. Al poder acumularse HIFα en el núcleo este termina induciendo entre otros al VEGF, para que comience la angiogénesis y pueda llegar mas oxigeno al tumor.

Por lo tanto al potenciar la sumoilación de HIFα y prevenir su degradación, RSUME es un importante factor en la supervivencia del tumor cuando este crece y las células de su interior sufren de hipoxia. Si pudiera bloquearse la función de RSUME, entonces el tumor podría detener su crecimiento.

Nuevos trabajos entran en conflicto con reportes previos

En un excelente ejemplo de cómo funciona el trabajo científico, solo un mes después de la publicación del descubrimiento de RSUME, un equipo norteamericano dirigido por Edward Yeh, entrega otra visión de la regulación de HIFα, que por lo menos parcialmente contrasta con los conocimientos previos.

En estos trabajos, se muestra que es necesario que una proteasa, la SENP1, de la familia de las sentrinas, remueva la proteína SUMO (desumoilación) del HIFα para que sea estabilizado y pueda estimular la trascripción.

Durante la embriogénesis, uno de los disparadores para la eritropoyesis es la hipoxia fisiológica que se produce durante el crecimiento del embrión. Nuevamente es HIFα el regulador maestro, que induce tanto la angiogénesis como la eritropoyesis.

Este grupo de investigadores, demostró que si la desumoilación falla (por ejemplo si el gen de la proteasa es mutado), no se produce la eritropoyesis normal y los embriones mueren. Por lo tanto la estabilización de HIFα no se produciría mediante la sumoilación sino por la desumoilación. Es mas, según el grupo de Yeh, la sumoilación de HIFα, promueve su degradación vía ubiquitinización.

Estas investigaciones del equipo de Yeh, de la Universidad de Texas, no explican como o por que el HIFα es sumoilizado cuando hay hipoxia.

Como vemos este trabajo muestra contrastes con lo reportado por el equipo de Eduardo Artz.

Pero de esta forma, con dos o más hipótesis diferentes que compiten, y múltiples grupos de investigación involucrados, que seguramente profundizarán y ampliarán nuestro conocimiento sobre los reguladores maestros del metabolismo celular como el HIF.

Crean un super ratón en forma completamente inesperada

Por: Lionel Valenzuela Perez

La enzima Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa (PEPCK), participa de la gluconeogénesis, un proceso que involucra la formación de glúcidos a partir de precursores no glucídicos, como por ejemplo, los aminoácidos. Esta función de la enzima era bien conocida en el hígado y riñón, pero en otros tejidos, como músculo, colon y glándula mamaria, entre otros, se sabía mucho menos de su funcionamiento. Por esta razón los investigadores se propusieron diseñar un ratón que sobreexpresara el gen de la PEPCK citosolica (PEPCK-C) del músculo esquelético para ver que efectos metabólicos y fisiológicos se producían.

El cDNA de la PEPCK-C fue unido al promotor de la alfa-actina del músculo esquelético, de esta forma logramos que el gen se exprese en el músculo esquelético.

Los resultados fueron más que sorprendentes. Los ratones transgénicos, son siete veces más activos, que los ratones normales y corren al doble de velocidad que sus ratones control. Un ratón normal corre 0,2 km comparados con los 2-6 km que corre el ratón manipulado genéticamente. Pueden estar corriendo 20 metros por minuto durante 5 o 6 horas. No se acalambran porque acumulan la mitad de ácido láctico que los ratones no manipulados.

No solamente son más activos, sino que son mucho más longevos y mantienen su fertilidad por más tiempo. La grasa corporal es mucho menor en un “super ratón”, “viejo” que en los ratones jóvenes normales (WT). Esto a pesar de que los “super ratones” comen 60% más que sus controles.

El músculo esquelético muestra además un número mayor de mitocondrias y de triglicéridos, una demostración gráfica del uso continuo de los ácidos grasos por parte del ratón PEPCK-C durante el ejercicio.

¿Hubo algunos efectos negativos? Si, los ratones PEPCK-C son más agresivos que los ratones wild-type (WT).

Este trabajo tiene, profundas implicancias en varias ramas, inclusive evolutivas, ya que demuestra que la sobreexpresión de un solo gen puede cambiar múltiples aspectos de la fisiología y del metabolismo de un animal.

El trabajo fue publicado originalmente en el Journal of Biological Chemistry.

Imágenes y video tienen esa procedencia.

http://www.jbc.org/cgi/content/short/282/45/32844

La vida interior de una célula

Les dejo aquí, este excelente video de la Universidad de Harvard. No sólo esta muy bien hecho, sino que esta muy actualizado y nos muestra a las células como un universo muy complejo, lleno de armonía y belleza.

La traducción es propia, así que disculpen los errores.

Espero que les guste tanto como a mí.

Lionel Valenzuela Pérez

Pd: Les recomiendo el artículo del día de hoy del diario La Nación, sobre el descubrimiento de un gen regulatorio maestro, por investigadores argentinos. Excelente trabajo de la periodista Nora Bar. Les dejo el link:

http://www.lanacion.com.ar/EdicionImpresa/cienciasalud/nota.asp?nota_id=954587&pid=3369274&toi=5283

Alí Babá y los 40 camellos

Por Lionel Valenzuela Perez

¡Estudiantes aburridos, toman por asalto el laboratorio!

Tan fantásticos como los relatos de las mil y una noches, podrían ser las historias que rodean a algunos descubrimientos científicos. Quien imaginaría que la nave del desierto, el camello, guardaría un importante secreto en su sangre. Un descubrimiento que podría revolucionar el tratamiento de decenas de enfermedades.

Esta historia, comienza en los años ochenta cuando Raymond Hammers, inmunólogo, en ese momento en la Universidad libre de Bruselas, trata de resolver un problema. Dos de sus alumnos, estudiantes de grado, se han quejado que los trabajos prácticos, son aburridos y sus resultados muy predecibles. Preocupado, comenzó a buscar en las heladeras del laboratorio, tal vez podría encontrar algo exótico con lo que entretener a sus alumnos. Encontró medio litro de sangre de camello destinada a la investigación en la enfermedad del sueño. Decidió separar un poco para sus alumnos y proponerles, poner a prueba un protocolo para separar anticuerpos de camello. ¿Serian capaces de lograrlo?

El resultado fue sorprendente y dejó a todos confundidos, algo nuevo había en la sangre de estos extraños animales.

De esta forma completamente inesperada, como frotando la lámpara de Aladino, encontraron que en la sangre de camello, además de los anticuerpos normales presentes en la sangre de todos los vertebrados, los camellos poseían, un nuevo tipo de anticuerpos, mucho mas pequeños, resistentes a los cambios de pH y de temperatura.

Un estudio mas detallado de estos anticuerpos revelo, que estaban formados por dímeros de cadenas pesadas (H), sin cadenas ligeras (L). A su vez las cadenas H carecían del dominio CH1 (esta pérdida resulta de una alteración del splicing del exón que codifica el dominio CH1 que impide su trascripción al ARNm y no de una supresión en el gen correspondiente), siendo por lo tanto mas pequeñas que las cadenas H convencionales. Este tipo de anticuerpos paso a denominarse IgGH

Quimioterapia sin efectos adversos

Todos conocen, los terribles efectos de la quimioterapia en enfermos de cáncer. Nauseas, pérdida de cabello, vómitos, anemia, fatiga, entre otros. El principal objetivo en la lucha contra el cáncer es eliminar las células tumorales, para esto se utilizan compuestos fuertemente tóxicos, pero que desafortunadamente, también son afectan al resto de las células del cuerpo, especialmente los epitelios y células de rápida división celular, como las células de la medula ósea, precursoras de las células sanguíneas. Por esta razón los investigadores han tratado de desarrollar terapias mas especificas que respeten las células sanas del organismo.

Ciencia básica, ciencia aplicada

Desde el descubrimiento por Cesar Milstein y Georges J.F. Köhler de los anticuerpos monoclonales (anticuerpos que se unen específicamente a un solo antígeno), se han diseñado diversas estrategias para utilizarlos como misiles “inteligentes” para llevar hasta las células tumorales, compuestos que las destruyan, como toxinas, radioisótopos o moléculas, capaces de liberar radicales libres (deletéreos para las células) al ser iluminados con un láser. Lograríamos de esta forma destruir en forma selectiva las células cancerígenas, sin afectar a las células normales.

Actualmente existen diez medicamentos, basados en anticuerpos. Pero tienen algunos problemas y pueden ser mejorados. Una de las dificultades es su gran tamaño que impide a los anticuerpos penetrar en el tumor, y ejercer su efecto deletéreo sobre el tumor. Otro de los problemas es que son moléculas muy complejas, lo cual dificulta enormemente su producción a gran escala con los métodos actuales.

Los anticuerpos de camello son mucho más pequeños y su estructura es más simple, ya que como antes dijimos, carecen de las cadenas livianas. Por lo tanto son más fáciles de producir en diferentes sistemas, por ejemplo en Escherichia coli o en levaduras. Esto permitirá que su producción sea mucho más económica. Otra gran ventaja es su extraordinaria similitud con las secuencias humanas lo que los hace muy poco antigénicos (no habría problemas de rechazo). Dadas todas estas ventajas numerosos laboratorios se han dedicado a su investigación y desarrollo, conjuntamente con empresas que han aportado el capital necesario.

¡Cuanto más pequeños mejor!

La empresa Ablynx, fue creada específicamente para desarrollar nuevos productos a partir de las posibilidades que brindan los anticuerpos de camello.

Uno de sus primeros objetivos fue desarrollar la tecnología para reducir aún más el tamaño de los anticuerpos, dejando solamente, de la cadena pesada, la región responsable de la unión al antígeno, llamada región variable. Es así, que se diseñaron los nanoanticuerpos, de un décimo del tamaño de un anticuerpo normal. Estas proteínas terapéuticas derivadas de los anticuerpos son muy estables y solubles. Debido a su pequeño tamaño pueden inhibir enzimas uniéndose a los sitios activos o unirse a receptores.

Los nanoanticuerpos tendrían grandes ventajas, en sus aplicaciones practicas sobre las terapias actuales basadas, en anticuerpos normales ya sean humanos, murinos (de ratón) o humanizados (de ratón manipulados genéticamente para ser similares a los humanos y así evitar reacciones inmunes). En estas terapias, los anticuerpos deben ser inyectados, en cambio los nanoanticuerpos, podrían ser administrados por vía oral, debido a su solubilidad y resistencia al ph acido y a las proteasas del estomago. Luego podrían ser absorbidos por vía intestinal y penetrar al torrente sanguíneo.

Los resultados iniciales logrados con los nanoanticuerpos son muy prometedores. Ablynx, ya ha obtenido varias patentes y se encuentran varios de sus productos en distintas fases de investigación

¿Sr. Almacenero, tiene usted algo para el alzheimer?

-Señora, tiene usted cáncer –dijo el medico, sin emoción- pero no se preocupe, cruce enfrente y cómprese un yogur de frambuesa, ese tiene los anticuerpos que usted necesita…

Parece increíble no, pero tal vez no estemos tan lejos de esta idea anticipatoria.

Al menos eso es lo que sugiere, Luís Ángel Fernández Herrero, Dr. en Biología Molecular de un grupo de investigación que estudia la secreción de proteínas y expresión de anticuerpos en Escherichia coli, una bacteria muy utilizada en biotecnología.

Este grupo de investigadores ha centrado su atención en la secreción por parte de la bacteria de anticuerpos recombinantes. Como los anticuerpos son muy específicos podrían utilizarse contra diversas patologías. El investigador puntualiza dos alternativas, la primera seria utilizar los anticuerpos solos, producirlos en grandes cantidades, purificarlos y luego administrarlos a los pacientes. La segunda alternativa, seria tomar un prebiótico (como el yogur o la leche fermentada), que contuviera bacterias no patógenas, productoras de anticuerpos. Estas bacterias producirían anticuerpos que podrían actuar localmente o alcanzar el torrente sanguíneo, combatiendo ciertas enfermedades.

Esta línea de investigación, se ha visto potenciada, por el descubrimiento de los anticuerpos de camello, que como ya hemos visto son mas pequeños, sencillos y estables. Todo esto facilita enormemente su producción y secreción por las bacterias.

Los camélidos, máquinas de supervivencia que protegen muy bien a sus crías

Los camellos, son animales que poseen una fisiología única, adaptados a climas muy inhóspitos, poseen además un sistema inmunológico muy robusto, resistente a las infecciones virales. Por ejemplo, son inmunes al virus de la aftosa que afecta a otros mamíferos.

Los camélidos sudamericanos, alpaca, llama, guanaco y vicuña, también poseen estos anticuerpos. Se ha demostrado la presencia tanto de IgG como de IgGH en la sangre y en la leche. Lo que abre interesantes perspectivas de investigación y aplicación, desarrollando nuevos productos.

Es muy importante destacar que la transmisión de las inmunoglobulinas de madre a hijo se produce en la llama y en la alpaca fundamentalmente a través de la absorción del calostro neonatal (inmunidad neonatal). Los anticuerpos presentes en el calostro y en la leche de los camélidos son las IgG. En cambio los mamíferos que transfieren las IgG a través de la placenta, poseen IgA secretoria en la leche y el calostro. Esta IgA posee efectos protectores a nivel del tracto gastrointestinal, sin penetrar en la circulación. En los mamíferos que suministran IgG con el calostro, estas tienen el doble efecto de proteger el tracto gastrointestinal y de penetrar en la circulación sanguínea.

La leche de las camellas también, posee otras importantes características, rica en vitamina B, vit.C, rica en calcio y con diez veces mas hierro que la leche de vaca, es además capaz de revertir cuadros de intolerancia a la lactosa y alergias. Carece de beta-lacto globulina (una de las proteínas de la leche) y la caseína que posee es diferente a la de la vaca. Esto hace que sea menos alergénica. Varios países de medio oriente y de África, comercializan este tipo de leche con grandes ventajas. Sin embargo existen algunas dificultades, como la falta de un método para conservarla en envases por largos periodos, ya que esta leche no es compatible con el proceso de ultra alta temperatura (UAT).

Tal vez no este muy lejano el momento donde se comercialice en todo el mundo leche de camella, rica en anticuerpos (que no solo protegerán nuestro tracto gastrointestinal de infecciones virales o bacterianas, sino que penetraran en la circulación sanguínea y llegaran a todos los tejidos) que ayuden a tratar o prevenir, infecciones, alergias, artritis remautoidea, cáncer o alzheimer.

¿Dr. House o no Dr. House?

Por Lionel Valenzuela Perez

Preguntas con respuestas

A veces, nuestros alumnos, nos preguntan:

- ¿Es necesario saber bioquímica para ser medico o biólogo?

- ¿De que le sirve a un médico conocer las vías metabólicas?

Una respuesta posible, podría ser:

- Si, absolutamente, para salvar la vida de tus pacientes y no enviar a sus padres a la cárcel, siendo estos completamente inocentes.

¿Pero que tipo de respuesta es esta?

Solo una de las tantas posibles.

Un error de diagnóstico

En 1989 Patricia Stalling lleva a su hijo de 3 meses, Ryan, a la sala de emergencia del hospital para niños Cardinal Glennon de St. Louis. El niño presenta, un cuadro muy grave, dificultades para respirar, vómitos incontrolables y problemas gástricos. El médico tratante, un toxicólogo, examina al niño y llega a la conclusión de que sus síntomas son producto de un envenenamiento con etilenglicol (un aditivo anticongelante muy común). Estas sospechas fueron confirmadas por el laboratorio del hospital y por un laboratorio privado, en forma independiente.

Luego de su recuperación, el niño fue enviado a una familia de custodia temporal. A los padres se les permitía visitas supervisadas. En una de esas visitas, los padres estuvieron un momento a solas con el bebe, y luego de esto el niño se descompenso y murió.

Los padres fueron acusados de homicidio en primer grado. Los primeros análisis de la sangre del niño mostraron la presencia de grandes cantidades de etilenglicol y trazas en la mamadera con la que la madre había alimentado a su hijo durante la visita.

Ya en prisión Patricia Stalling, se dio cuenta que estaba embarazada. Ella y su esposo habían hecho un gran experimento. En febrero de 1990 nació su segundo hijo David Stalling que fue puesto en custodia, con una familia sustituta. Pero a las pocas semanas mostró los mismos síntomas que su hermano fallecido. El diagnostico fue acidemia metil malónica. Una enfermedad que tiene los mismos síntomas que la intoxicación por etilenglicol. A pesar de esto la fiscalía rechazo los nuevos argumentos de la defensa y la madre fue condenada, ya que se consideraba probado por los análisis de sangre y de la mamadera el envenenamiento con etilenglicol.

Parecia un caso cerrado, pero...

¿Qué es la acidemia metil malónica?

Es un error congénito del metabolismo. Son enfermedades que se originan al producirse una mutación en un gen que altera la constitución genética de una persona, desorganizando sus funciones normales, llevando a una alteración fisiológica que origina los siguientes problemas:

1. No síntesis de un compuesto esencial para el organismo.

2. Acumulación de compuestos intermediarios tóxicos para el SNC.

3. Acumulación de compuestos que producen daño a la célula que la produce.

4. Estimulación de vías alternas con producción de sustancias no deseadas.

En una descripción mas detallada, la acidemia metil malónica (se encuentra acido metil malónico en sangre), es una enfermedad hereditaria, autosomal recesiva, provocada por un defecto en la enzima metil malonil CoA mutasa (MCM). Esta enzima es necesaria para el metabolismo de ciertos aminoácidos (isoleucina, valina, threonina y metionina), colesterol y ciertos ácidos grasos. Cuando las proteínas son degradadas, estos aminoácidos pueden ser convertidos en metilmalonil CoA, que gracias a la MCM puede transformarse en succinil CoA un intermediario del Ciclo de Krebs. Así estos aminoácidos entran en las vías que pueden suplir de energía a la célula. Cuando la MCM esta mutada, el malonil CoA no puede ser convertido en succinil CoA y se acumula en sangre y orina, como acido metil malónico. Provocando ataques, parálisis, daño en los riñones y en el hígado, problemas de crecimiento, retraso mental y en última instancia la muerte. La enfermedad se da en uno sobre 48000 nacimientos aproximadamente, en sus distintas formas. Desde 1985 existe un tratamiento (con L-carnitina y metronidazol), que permite a los niños que sobreviven a los primeros ataques, sobrellevar una vida relativamente normal.

¿La televisión salva vidas?

Luego de escuchar sobre el caso de la señora Stalling, en un show televisivo, William Slay, jefe del departamento de biología Molecular y James Shoemaker jefe del laboratorio de estudios metabólicos de la universidad de St. Louis, comenzaron a investigar este caso. Junto a ellos trabajo Piero Rinaldo un experto en enfermedades metabólicas de la escuela de medicina de la universidad de Yale.

Como primer paso decidieron analizar la sangre de Ryan. Encontraron grandes cantidades de acido metil malónico y nada de etilenglicol, el veneno supuestamente utilizado. También hallaron enormes concentraciones de cuerpos cetónicos y acido metil malónico en la orina, algo completamente acorde con la aciduria metilmalónica.

La mamadera no pudo ser testeada porque desapareció en forma misteriosa.

Estos resultados no coincidían con los análisis previamente realizados. Una investigación más profunda revelo, que el laboratorio del hospital, no respeto sus propios protocolos. Ya que el perfil de muestras de la sangre de Ryan no coincidía con las muestras patrón con etilenglicol utilizadas por el hospital. A pesar de eso el laboratorio del hospital sostuvo que había encontrado etilenglicol en la sangre del paciente. Por otra parte el laboratorio privado, detecto una molécula inusual en la sangre de Ryan, pero no la identificaron correctamente, confundieron el pico de la detección del acido metilmalónico, en el HPLC (Cromatografía Liquida de Alta Eficiencia), asumiendo que era etilenglicol. También se determino que aunque no habían encontrado nada inusual en las muestras de la mamadera sostuvieron la presencia de etilenglicol.

Luego de estos hallazgos, Patricia Stalling, fue absuelta de todos los cargos.

Esta es una dramática demostración de que un diagnostico adecuado puede salvar a los pacientes que sufren enfermedades metabólicas poco comunes. Un conocimiento apropiado de las vías metabólicas y de los errores congénitos del metabolismo, es necesarios para un diagnostico y manejo, correcto e inmediato.

¿Que es la detección metabólica del recién nacido?

Son exámenes de laboratorio para detectar enfermedades innatas con alteraciones en los procesos bioquímicos o congénitos.

La experiencia mundial ha demostrado que el 20-30% de los casos de mortalidad Pediátrica hospitalaria, tiene como base una enfermedad genética.

Debe realizarse una evaluación a los bebes de los 2 a 8 días de nacidos. Hasta los 6 meses de edad. Hay que tener en cuenta que los bebes que sufren estas enfermedades usualmente aparecen completamente normales e inicialmente no presentan sintomas. De alli, la importancia de realizar estos estudios y de seguir mejorando el tratamiento y deteccion temprana de las enfermedades metabólicas.

¿Fotosíntesis sin luz?

Por Lionel Valenzuela Pérez

El primer descubrimiento

La exploración de los fondos abisales del mar desde los 200 metros de profundidad hasta las grandes llanuras a 4.000-6.000 metros de profundidad ha revelado miles de nuevas especies. A estas profundidades donde no llega la luz, las presiones son enormes y el agua solo llega a los 2ºC se pensaba que la fauna estaría formada casi exclusivamente por animales carroñeros y bacterias heterótrofas.

Luego hace treinta años, se descubrían los respiraderos hidrotermales (también llamadas fumarolas océanicas). Un ecosistema completamente nuevo que no dependía para su supervivencia de la luz solar. Alrededor de estos respiraderos hidrotermales o fumarolas (por donde surgen corrientes de agua de hasta 400ºC, muy ricas en minerales), florecía una comunidad con una gran variedad de especies (mas de 300 especies distintas han sido descubiertas hasta la fecha). Este ecosistema depende de bacterias y arqueas, quimioautótrofas. Realizan un proceso llamado quimiosíntesis, donde moléculas como el sulfuro de hidrogeno le sirven como fuente de energía para reducir el CO2 y sintetizar biomoléculas.

Estas bacterias son la principal fuente de alimentación de todos los demás organismos circundantes. Algunos de los organismos presentes en las hendiduras oceánicas se alimentan de bacterias para absorber energía, pero hay también gusanos tubícolas, que se alimentan de manera menos convencional. No tienen intestinos ni sistema digestivo pero en sus tejidos se incrustan miles de millones de bacterias vivas (cada gramo de gusano contiene 10 mil millones de bacterias) que satisfacen sus necesidades metabólicas. A su vez, los gusanos aporta a esas colonias bacterianas todo el sulfuro de hidrógeno que necesitan.

Sin embargo este podría no ser el único tipo de autótrofo del ecosistema. Recientemente, se ha descubierto que además de estas bacterias y arqueas quimioautótrofas, existen bacterias fotosintéticas que aprovechan la radiación infrarroja, emanada de los respiraderos hidrotermales.

Luz en las profundidades

Todo cuerpo con una temperatura por encima del cero absoluto emite radiación electromagnética, como los rayos infrarrojos, que son invisible a nuestros ojos. A medida que un cuerpo se calienta, comienza a emitir mas radiación y de longitud de onda más corta. Esto puede verse con un filamento de metal calentado, que al aumentar su temperatura va poniéndose rojo, luego naranja y finalmente blanco, emitiendo luz visible.

Las vertientes hidrotermales al estar a mayor temperatura que las frías aguas circundantes, emiten radiación infrarroja que ciertas bacterias y animales podrían detectar y aprovechar.

Durante los primeros años que siguieron al descubrimiento de los respiraderos, no se descubrió que la radiación infrarroja tuviera alguna función biológica. Luego aparecieron pruebas de que ciertos camarones y cangrejos ciegos, poseen pigmentos que no permiten ver imágenes pero si sirve para detectar, cantidades de luz extremadamente tenues, tal vez para evitar acercarse o alejarse demasiado de las vertientes hidrotermales. Unica fuente de nutrientes del desolado fondo marino.

Los investigadores, ante este descubrimiento se preguntaron inmediatamente, si esta luz tan tenue, cercana al rojo, podría mantener algún tipo de organismo fotosintético. Parecía una suposición descabellada: ¡fotosíntesis en los abismos marinos! Pero esta suposición tenía sus fundamentos ya que poco tiempo antes se habían encontrado bacteria verdes del azufre que viven en aguas pobres en oxigeno y hacían fotosíntesis en aguas profundas y prácticamente desprovistas de luz en el Mar Negro.

Las bacterias verdes del azufre campeonas de la fotosíntesis

Estas bacterias del Mar Negro poseen bacterioclorofila y pueden hacer fotosíntesis a más de 100 metros de profundidad (donde la luz llega extremadamente filtrada) y reina la oscuridad. En esta situación una molécula de bacterioclorofila, captura un fotón cada ocho horas, por lo tanto estas bacterias deben hacer acopio de la luz en forma extremadamente eficaz. Además es la única forma en que pueden sobrevivir ya que no poseen un metabolismo alternativo (otras bacterias pueden hacer fermentación y si las condiciones lo permiten pueden hacer fotosíntesis, para acelerar su crecimiento), pero este no es el caso de las bacterias verdes del azufre, dependen exclusivamente de la fotosíntesis.

Por lo tanto el mejor candidato para encontrar una bacteria fotosintética, en las condiciones extremas y sin luz solar de los respiraderos hidrotermales son las bacterias verdes del azufre o alguna bacteria relacionada con ellas.

¡Eureka!

Es así que el grupo liderado por Robert Blankenship, un experto en fotosíntesis de la Universidad del Estado de Arizona , tuvo que convencer al departamento de Astrobiología de la NASA de buscar bacterias fotosintéticas a miles de metros de profundidad en la oscuridad mas absoluta. Las intensidades de luz medidas en los respiraderos hidrotermales son de cien a un millón de veces más tenues que las medidas en el Mar Negro. Pero contra todos los pronósticos, los investigadores descubrieron una nueva especie de bacteria fotosintética, en las muestras tomadas en los respiraderos hidrotermales frente a las costas de Costa Rica, en el océano Pacifico.

¿Que son los clorosomas?

¿Como es posible que las bacterias puedan hacer fotosíntesis con intensidades lumínicas tan bajas, provenientes de la radiación geotérmica de las fumarolas?

La respuesta esta en los clorosomas, vesículas oblongas situadas por debajo de la membrana citoplásmica, que contienen los pigmentos antena de las bacterias fotosintéticas verdes. Se disponen por debajo de la membrana citoplásmica, sin estar en continuidad con ella, aunque en muchos casos aparecen conectadas a través de un pedúnculo de naturaleza no lipídica.

Estos clorosomas encauzan los fotones atrapados hacia la maquinaria biosintética necesaria para transformar la energía lumínica en energía química, y así poder sintetizar biomoléculas.

Conclusiones y futuros trabajos

Resta aun identificar, a esta nueva especie de bacteria verde del azufre, para ello será necesario mejorar los métodos de identificación (por ejemplo identificación de los pigmentos fotosintéticos), cultivo y secuenciación por la técnica de PCR de los ácidos nucleicos, encontrados en las muestras de las aguas hidrotermales.

Desde una perspectiva histórica podemos ver como estos trabajos han cambiado la visión que teníamos de la vida sobre la tierra. Ahora podemos encontrar ecosistemas independientes de la luz solar, bacterias que viven en el suelo a miles de metros de profundidad o en aguas termales, en cristales de sal en las minas o en lagos congelados en la Antártida. Los seres vivos son extremadamente resistentes y adaptables, esa es una lección que hemos aprendido.

Estos descubrimientos, no solo han mejorado nuestra comprensión sobre la vida en nuestro planeta, sino que han ampliado los hábitats donde podría haber vida extraterrestre, desde los fríos desiertos de Marte, a los océanos subterráneos de Europa (una de las lunas de Júpiter) hasta las nubes de metano de Titán (una de las lunas de Saturno), podrían ser todos buenos candidatos para descubrir que hay vida mas allá de nuestro planeta.