¡Lo mejor para el aprendizaje y la memoria...mitosis y diferenciación neuronal!

Por: Lionel Valenzuela Pérez

Los tejidos se autorreparan

Cada vez que nos lastimamos o sufrimos una herida, observamos como con el transcurso de los días la herida se cierra y los tejidos se reparan. En estos mecanismos de reparación y generación de nuevas células para reemplazar a las dañadas o envejecidas son esenciales las células madre.

Las células madre indiferenciadas, versátiles y con capacidad de multiplicarse prácticamente ilimitada son similares a las células embrionarias. Pueden generar no sólo copias de sí mismas por mitosis, sino que por mitosis y diferenciación pueden generar otros tipos celulares.

Si bien los tejidos tienen cierta capacidad de autorreparación, el cerebro parecía muy limitado en este aspecto. El cerebro adulto puede a veces compensar las lesiones sufridas estableciendo nuevas conexiones, entre las neuronas supervivientes. Pero si el daño es demasiado extenso esto puede no ser suficiente.

También debemos diferenciar regeneración neuronal de reemplazo neuronal. Cuando a una neurona se le corta el axón trata de regenerarlo, es decir la célula trata de volver a su estructura anterior. El reemplazo neuronal (neurogénesis) es un concepto diferente, se trata de producir nuevas neuronas.

Pero lo que se pensaba es que las neuronas nacían sólo durante el período embrionario y tal vez durante los dos primeros años de vida de un ser humano. A partir de ese momento, si uno las perdía, no podíamos reemplazarlas.

¿Por qué no podemos generar nuevas neuronas en el cerebro adulto?

La neurobiología hasta hace poco sostenía que eso no era posible porque el cerebro adulto carecía de células madre.

Un dogma que cae...

El biólogo argentino Fernando Nottebohm, de la Universidad Rockefeller, descubrió que los canarios adultos pueden generar nuevas neuronas para reemplazar a otras células cerebrales, cuando tiene que aprender nuevos cantos o recordar nuevas fuentes de alimento o reconocer a nuevos compañeros sociales.

Es decir cuando el cerebro necesita memorizar nuevos elementos y situaciones se produce la neurogénesis, de esta forma terminaba un dogma de las neurociencias, que sostenía que generar nuevas neuronas en cerebros adultos era imposible. También estableció que las células madres cerebrales (stem cells), eran las responsables de este proceso.

Estas investigaciones de Fernando Nottebohm, luego fueron ampliadas y confirmadas en distintos mamíferos, ratones, monos y luego en seres humanos. Por lo tanto nuestros cerebros adultos también producen nuevas neuronas completamente funcionales. Este hecho, abre todo un nuevo abanico de posibilidades, ya que de ser posible el reemplazo terapéutico de neuronas en cerebros humanos afectados de lesiones o enfermedades neurodegenerativas, podrían repararse los cerebros dañados de los pacientes.

También significa todo un cambio en la concepción del cerebro. Resulta ahora que el cerebro no es tan diferente de otros orgános y tejidos, donde las células son renovadas constantemente a partir de células madre indiferenciadas. El cerebro también atraviesa por estos procesos de cambios constantes y agudos.

El hipocampo y la memoria

El hipocampo es una región del cerebro, que se encuentra en los lóbulo temporales medios. Esta estructura curva, recuerda a un hipocampo. El hipocampo y las estructuras adyacentes convierten las percepciones en recuerdos a largo plazo.

Si bien en esta región del cerebro no se almacena la memoria, es esencial en la formación de los recuerdos. En el hipocampo se integra la información procedente de otras regiones cerebrales, de alli´su importancia y las personas con lesiones cerebrales en los lóbulos temporales no pueden formar nuevos recuerdos aunque pueden recordar hechos anteriores a la lesión.






Básicamente la formación de nuevas neuronas en ratas, monos y seres humanos ocurre en el hipocampo y en el ventrículo lateral. Específicamente en el hipocampo en una capa de neuronas denominadas células granulosas o neuronas granulosas (ver la primera figura del artículo). Las células madre indiferenciadas hacen mitosis (proliferan), algunas mueren y otras sobreviven. Luego algunas de las células supervivientes migran a la capa de células granulosas y se diferencian generando nuevas neuronas funcionales.






¿Cómo se demuestra la proliferación de células madre en el cerebro?

En 1965 Joseph Altman y Gopal D. Das del MIT (Instituto de Tecnología de Masachusetts), describieron el desarrollo de neuronas en el hipocampo de ratas adultas, concretamente en el giro dentado (gyrus dentatus). Pero los métodos entonces disponibles, no permitían estimar el número de neuronas que se formaban, ni demostrar que esas nuevas células fueran neuronas.

Se desconocía también el concepto de células madre encefálicas y la ciencia dominante en esa época exigía la replicación de células maduras (ya diferenciadas). Estos hechos sumados a la falta de evidencia de neurogénesis en monos hizo que los estudios fueran de Altman fueran subestimados.

Esta situación se mantuvo hasta mediados de los años ochenta cuando los espectaculares descubrimientos de Fernando Nottebohm, que ya hemos comentado, renovaron el interés por la neurogénesis en el cerebro adulto. Los resultados en canarios luego fueron confirmados en primates por los equipos de Elizabeth gould, Bruce McEwen y Eberhard Fuchs.

Las técnicas utilizadas en primates se basan en la duplicación del ADN que ocurre en el periódo S del ciclo celular. Antes de la mitosis las células replican (duplican) la cantidad de ADN que poseen para asegurarse que las células hijas reciban una dotación cromosómica completa.

En estos experimentos a los animales se les inyecta un material (un nucleósido análogo a la timidina, la Bromodeoxiuridina - BrdU - que se utiliza como marcador, substituye a la timidina), que se integra al ADN pero sólo en las células que replican su ADN, preparándose para la división celular. Luego pueden utilizarse anticuerpos anti BrdU, para detectar las células que lo incorporaron. Como el material marcador se integra al ADN recién sintetizado, pasa luego a formar parte del ADN en las células hijas resultantes, que pueden transmitirlo a su vez a la progenie celular siguiente.

Algunas de las células que incorporaron la BrdU se diferencian en neuronas o células de la glía. Transcurrido el tiempo necesario para la diferenciación se extrae el cerebro, se corta en secciones, se tiñen los cortes y se identifican las células por sus características anatómicas y bioquímicas. Así pueden identificarse células que poseen el marcador (prueba de que provienen de células en división celular reciente) y que a su vez tengan todas las características de neuronas diferenciadas. Como las neuronas diferenciadas no pueden incorporar el marcador ya que no se dividen, necesariamente deben ser células que se diferenciaron en neuronas luego de incorporar el marcador.

Obviamente esta misma técnica no puede realizarse en seres humanos, lo cual parecía un obstáculo insalvable hasta que Peter Eriksson del Instituto Salk dió con la solución. Eriksson descubrió que la misma sustancia que se utiliza como marcador la BrdU, también se administraba a algunos pacientes con cáncer de lengua o laringe terminales. Estos pacientes se hallaban encuadrdos en un estudio experimental y se les inyectaba la BrdU para controlar el crecimiento tumoral. Si pudiera obtenerse el hipocampo de los pacientes cuando murieran, podría identificarse si hubo neurogénesis en pacientes adultos, en forma análoga a los estudios en primates. Eriksson obtuvo el consentimiento de los pacientes y gracias a su ayuda fue posible confirmar neurogénesis en todos ellos.

Las nuevas neuronas esenciales también para el aprendizaje.

Entonces los cerebros, se remodelan constantemente, no sólo hay plasticidad sináptica (la capacidad de establecer nuevas conexiones), sino una continua generación de nuevas neuronas. El cerebro se está remodelando en forma permanente.

¿Por qué tomarse el enorme trabajo de generar nuevas neuronas constantemente?
Pues aparentemente, como lo demostrarían los experimentos en ratones este proceso es esencial para el aprendizaje y la memoria.

El experimento crucial, realizado por Ryoichiro Kageyama de la Universidad de Kyoto, consiste en someter a ratones modificados genéticamente a un experimento de aprendizaje y memoria.

Estos ratones no pueden generar nuevas neuronas, por lo tanto si su memoria y aprendizaje dependen de ellas, tendrán dificultades en memorizar y aprender si los comparamos con ratones normales.

Los ratones modificados, producen nuevas neuronas pero al suministrarles una droga, las nuevas neuronas producen una proteina que las mata. Asi se asegura el equipo de Kagemaya que los ratones no tengan neuronas nuevas.

Los investigadores procedieron a medir cuán bien los ratones memorizaban la posición de un agujero escondido (un test normal para medir memoria en los ratones). Usualmente los ratones tardan un par de días en recordar la posicion del agujero y son capaces de recordarlo por más de una semana.

Los ratones que no pueden tener nuevas neuronas tardan cinco o seis dias en aprender donde está el agujero y lo olvidan completamente antes de una semana.

Queda todo por hacer

En algún momento, los estudios sobre el control de la neurogénesis alcanzarán un grado de profundidad y madurez y se deberán sustituir los estudios en roederes por monos y luego deberan ampliarse las investigaciones en seres humanos. Los protocolos deberan ser extremadamente refinados para demostrar que los tratamientos no afectan las capacidades normales del cerebro.

"Los circuitos cerebrales no están escritos en piedra" sostiene Pankaj Sah del Instituto del Cerebro de Queensland. El cerebro es maleable y crece aún en los adultos, y estas investigaciones en ratones son la primeras en probar que la neurogénesis produce neuronas funcionales esenciales para la memoria y el aprendizaje.

Muchas personas mayores, a medida que envejecen pierden esta capacidad de producir nuevas neuronas en el hipocampo, tal vez por eso sufren pérdida de la memoria. Con el descubrimiento del potencial que tiene el cerebro de reemplazar sus propias neuronas se abre todo un nuevo campo de investigaciones en neurobiología y medicina, que tal vez en un futuro puedan aliviar a las personas que sufren de enfermedades neurodegenerativas o de lesiones graves.